通絡生骨膠囊治療股骨頭壞死的Ⅲ期臨床試驗

    通絡生骨膠囊是廣州中醫藥大學袁浩教授在挖掘民間用藥經驗的基礎上結合多年的臨床實踐篩選出來的治療股骨頭缺血性壞死的有效方藥。具有補腎健骨、活血化癖、消腫止痛的功效。2002年3月至2003年12月在國內六家三甲醫院進行了期臨床試驗。臨床試驗結果可以看出，通絡生骨膠囊對股骨頭壞死的臨床癥狀體征總有效率為79.06%；對照組健骨生丸則為71.30%，兩組比較無顯著差異。X線片改變，通絡生骨膠囊組71.23%有死骨吸收，其中43.84%為明顯吸收，而對照組55.45%有死骨吸收，其中32.6%為明顯吸收；通絡生骨膠囊組67.12%有新骨形成，其中31.85%為明顯成骨，通絡生骨膠囊治療股骨頭壞死是有效和安全的。 
 
 
1 資料與方法 
    1.1  一般資抖 
    共入組病例428例，治療組320例，其中男性180例，女性140，平均年齡45.4±12.3歲， 病程3.27±3.89年，癥狀體征得分14.14±4.23分；對照組108例，其中男性61，女性47例，平均年齡46.3±12.0歲，病程3.79±4.25年，癥狀體征得分14.25±4.27分。兩組的性別、年齡、病程和病情等一般資料經統計學處理無明顯差異（P>0.05），具有可比性。 
 
    1.2 病例選擇 
    1.2.1 診斷標準 參照衛生部1997年發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》第三輯。 
 
    1.2.2 診斷標準 股骨頭缺血性壞死：（1）早期有跛破行，骸、膝酸痛，僵硬感，活動時痛，休息后好轉。（2）髖部活動受限，最早為旋轉受限，以后涉及屈曲，外展和內收，患肢肌肉萎縮。（3）后期呈屈曲內收畸形。（4）X線片示骨壞死改變。 
 
    1.2.3 中醫辯證 筋脈瘀滯證：局部疼痛，活動受限，跋行，舌質偏紅或有瘀斑，舌苔薄黃、脈弦。 
 
    1.2.4 分期標準 參考國際骨循環研究會（ARCO）1992年骨壞死的國際分期標準。 
 
    Ⅰ期：X期線呈陰性，但骨掃描陽性或MRI呈陽性。Ⅱ期：X線片異常，顯示股骨頭密度不均或有囊性變，無塌陷。Ⅲ期：X線顯示股骨頭塌陷。Ⅳ期：X線顯示股骨頭關節間隙變窄，骨贅形成。 
 
    1.2.5 納入標準（1）受試者簽署知情同意書。（2）年齡18~65歲，男女不限。（3）符合本病診斷標準及中醫辨證者。（4）X線表現為Ⅱ期和Ⅲ期者，原則上不包括 外傷所致的股骨頭壞死者。 
 
    1.2.6 排除標準 （1）年齡<18或>65歲、妊娠或哺乳期婦女、過敏體質者或對本藥過敏者。（2）一過性滑膜炎、股骨頭骨髓滑脫癥、骨結核、骨腫瘤、色素沉著絨毛結節滑膜炎、骨性關節炎等癥患者。（3）合并心、腦血管等疾病、精神病患者，肝腎功能檢查異常者。（4）X線表現屬Ⅰ工期和Ⅳ期者。（5）未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。 
 
    1.2.7 臨床證候計分方法如下表 1。

    1.3  治療方法 
    采用隨機雙盲、雙模擬、陽性藥對照、多中心的臨床試驗，治療藥為膠囊，對照藥為蜜丸，按照雙盲雙模擬要求分別準備兩種藥物的模擬劑。用于藥品隨機編盲的隨機數字表由解放軍總醫院統計學專業人員提供，利用軟件模擬產生，按試驗中心分層分段進行隨機。 
 
    治療組：通絡生骨膠囊，每次4粒，0.5g/粒；健骨生丸模擬劑，每次1袋，4.5g/袋。對照組：健骨生丸，每次1袋，4.5g/袋；通絡生骨膠囊模擬劑，每次4粒，0.5g/粒。用藥方法：受試者接受3個月的試驗藥或對照藥治療。均為口服，每日3次，每次膠囊4粒，蜜丸1袋，溫水送服。在臨床試驗期間，對股骨頭壞死療效有影響的藥物都禁止使用，如丹參、川芍以及在其基礎上的各種制劑（丹參滴丸、丹參片、川芎嗪）等。 
 
    兩組患者均以同樣方法及次數、強度輔助功能性鍛煉。具體方法為：（1）患者做股四頭肌自主收縮500次；（2）骸關節屈曲、外展、內收、內旋、外旋各100次。每次鍛煉約30分鐘，一天3次。受試病人要求扶拐和牽引，并避免負重和長距離行走。 
 
    1.4  觀察指標 
    1.4.1 癥狀體征檢查 根據國際上對股骨頭壞死通用的觀察指標Harris評分法，結合中醫證候特點，觀察患者局部疼痛、活動受限、跋行、腰膝酸軟、肌肉萎縮和倦怠乏力，制定相應的癥狀體征積分表，并在每次隨訪時記錄。 
 
    1.4.2  影像學檢查 在試驗前后進行常規X線檢查。 
 
    1.4.3安全性指標 試驗前后進行血、尿、便常規化驗和心、肝、腎功能檢查。同時記錄不良反應情況。 
 
    1.5 療效標準 
 
    1.5.1 臨床癥狀體征療效判定 
    （1）顯效：癥狀體征積分治療后上升70%以上。 
    （2）有效：癥狀體征積分治療后上升30~69%。 
    （3）無效：癥狀體征積分治療后上升未達30%。 

    1.5.2 X線療效判定 在盲態下由一位專家對服藥前后X線攝片進行對比觀察，從死骨吸收和新骨形成兩個方面對股骨頭壞死修復征狀進行綜合性評價，用四個等級來分別衡量每種修復的程度：0級：表示無修復級；1級：表示輕度修復；2級：表示中度修復級表示明顯修復。

2 結果 
    2.1 通絡生骨膠眾治療股骨頭壞死的臨床應狀體征療效 見表2。

    2.2 通絡生骨膠囊治療股骨頭壞死的X線片評價 
    見表3，通絡生骨膠囊對促進股骨頭壞死患者死骨吸收和新骨形成療效優于健骨生對照組。 
 

    2.3 安全性評價 
     2.3.1 不良事件 治療組有4例胃腸道反應，1例皮膚搔癢；對照組有2例胃腸道反應。 
 
    2.3.2 實驗室檢驗 治療組有一例ATL升高，后復診恢復正常；其余血、尿、便常規、肝腎功能和心電圖檢驗均無異常。
 
3 討論 
    股骨頭壞死是骨科常見的疑難病癥之一，常由創傷、飲酒、激素等引起，由于發病機理至今未明，臨床上依然存在以下問題：（1）高危人群缺乏有效的預防手段；（2）早期患者缺乏有效治療藥物；（3）圍手術期無輔助性治療藥物，手術療效難以提高；（4）人工假體置換術治療療效良好，但費用昂貴且有其局限性。因此，在中醫藥寶庫中挖掘治療股骨頭壞死的有效藥物具有重要意義。 
 
    通絡生骨膠囊是廣州中醫藥大學袁浩教授結合多年的臨床實踐篩選出來的治療股骨頭缺血性壞死的有效方藥，于2004年獲得國家新藥證書（國藥證字第20040001號）。該方由單味藥木豆葉組成，木豆葉為豆科植物木豆（Caianus canjan.Millsp）的干燥葉及嫩枝，分布于亞洲南部，我國海南、云南、四川、江蘇、廣東和廣西等省有栽培，資源豐富。臨床前實驗研究表明該藥具有活血化瘀、補腎健骨和消腫止痛的作用。中醫基礎理論認為股骨頭缺血性壞死主要病機為：筋脈瘀滯，病久則腎虛骨枯。骨之氣血痛久、筋脈瘀滯則骨失濡養，臨床癥見骸痛：“腎主骨”，“瘀不去則新不生”，瘀久則腎虧，腎虧則髓減骨枯，見跛行、下肢乏力甚至不能行走。通絡生骨膠囊能活血化瘀，祛瘀生新，使骨中之脈絡復通，股骨頭得以精血之濡養；其補腎健骨以壯精髓，共奏通絡生骨之效。該藥經十余年的臨床應用表明，對股骨頭缺血性壞死早期患者有顯著性療效；對手術治療的患者，該藥輔助治療可提高治療效果及患者生存質量。 
 
    本次試驗在總結Ⅱ臨床研究的基礎上，進行了樣本擴大的Ⅲ期臨床試驗，依然采用隨機雙盲、雙模擬、陽性藥對照的多中心研究，共入組患者428例。患者性別、年齡、病程及病情相近，無統計差異，具有可比性。研究證：通絡生骨膠囊對股骨頭壞死的臨床癥狀體征總有效率為79.06%；對照組健骨生則為71.30%，兩組比較P>0.05，統計學上無明顯差異。說明通絡生骨膠囊和健骨生在改善臨床癥狀體征方面都具有良好的效果。從X線改變來看，通絡生骨膠囊組71.23%有死骨吸收，其中43.84%為明顯吸收，而對照組55.45%有死骨吸收，其中32.67%為明顯吸收；通絡生骨膠囊67.12%有新骨形成，其中為31.85%明顯成骨，而對照組51.49%有新骨形成，其中25.74%為明顯成骨。兩組差異有統計學意義（P<0.05）。

　　股骨頭壞死的修復主要表現在死骨吸收和新骨形成兩個方面，雖然兩組在臨床癥狀體征改善方面沒有差異，但從股骨頭內在修復情況來分析通絡生骨膠囊對股骨頭壞死的修復作用要明顯優于健骨生。在安全性方面，兩組藥物的不良事件發生率均很低，通絡生骨膠囊組出現4例胃腸道反應，1例皮膚搔癢；健骨生組有2例胃腸道反應。通絡生骨膠囊僅發現一例患者ALT升高（27升到134），后復診恢復正常。綜合臨床癥狀體征、X線改變和安全性評價，本次Ⅲ期臨床研究結果與Ⅱ期臨床研究結果基礎一致。研究結果顯示通絡生骨膠囊對治療股骨頭壞死是安全的和有效的。

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