普特彼他克莫司及愛寧達吡美莫司治療白癜風的系統評價

    白癜風是一種常見的色素脫失性皮膚黏膜疾病。其發病存在細胞免疫機制，主要表現在外周血CD4+T細胞下降、皮損局部以CD8+T細胞浸潤為主，體內T淋巴細胞發揮特異性免疫效應引起黑素細胞破壞或損傷形成白癜風。上述發病機制為應用免疫調節劑治療白癜風提供了理論基礎。

    普特彼他克莫司和愛寧達吡美莫司為子囊霉素衍生物，屬大環內酯類免疫調節劑，可通過抑制鈣調神經磷酸酶的活性阻斷T細胞早期細胞因子轉錄并抑制T細胞的活化及合成相關細胞因子，尚通過影響角質形成細胞促進黑素細胞的生長并創造有利于黑素細胞遷移的環境，因而認為這類新型免疫調節劑可應用于白癜風治療。在應用普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司治療特應性皮炎、銀屑病等皮膚病的研究中發現，長期使用該類藥物不會出現外用糖皮質激素所產生的副作用，也沒有全身性免疫抑制的副作用，適合患者間歇性長期使用，是一類在皮膚科領域具有廣闊應用前景的藥物。

    因此，近年來普特彼他克莫司及愛寧達吡美莫司已被探索性地應用于白癜風的治療，但尚不清楚其是否能成為治療白癜風的有效藥物。本研究旨在對普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司單用或與其他治療聯用治療白癜風的隨機對照試驗(RCT)進行系統評價，以客觀評估普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司治療白癜風的有效性和安全性，為臨床治療提供證據。

    研究目的

    系統評價普特彼他克莫司及愛寧達吡美莫司軟膏外用治療白癜風的療效與安全性。

    研究方法

    計算機檢索MEDLINE(1966～2008.6)、Cochrane臨床對照試驗資料庫(Cochrane圖書館2008年第4期)、EMbase(1980～2008.6)、CBM (1978～2008.6)、CNKI(1979～2008.6)，手工檢索相關會議文獻，文種限于中文和英文。根據納入和排除標準篩選文獻，收集所有相關隨機對照試驗(RCT)，提取資料和進行質量評價，采用RevMan 4.2軟件對數據進行Meta分析。

    研究結果

    共納入14個RCT，其中11個自身對照研究共414例，其余3個研究共182例。普特彼他克莫司+準分子光治療引起75％以上色素恢復率優于單獨準分子光照射[RR=-2.28，95％CI(1.02，5.10)]；顯效率及有效率亦顯著高于單獨照射治療[顯效率：RR=1.24，95％CI(1.13，1.37)；有效率：RR=5.40，95％CI(1.82.16.09)]。愛寧達吡美莫司+準分子光照射引起最初色素恢復的照光次數明顯少于單獨準分子光照射[WMD：-3.00，95％CI(-3.22，-2.78)]，且對面部皮損復色率顯著高于單獨準分子光照射。普特彼他克莫司十維阿露復方卡力孜然酊外用顯效率及有效率均顯著優于維阿露復方卡力孜然酊單獨外用[顯效率：RR=1.83，95％CI(1.14，2.94)；有效率：RR=1.31，95％CI(1.01，1.71)。與對照組相比，普特彼他克莫司+NB-UVB照射、普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司軟膏單獨外用療效無明顯優勢。普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司軟膏外用不良反應輕微且可耐受。

    研究結論

    有限證據表明，普特彼他克莫司軟膏+準分子光照射或維阿露復方卡力孜然酊外用可提高白斑消退的顯效率或有效率；愛寧達吡美莫司軟膏+準分子光照射可減少引起最初色素恢復的照光次數，且對于面部皮損復色率顯著優于單獨準分子光照射。

    研究討論

    本系統評價客觀評價了普特彼他克莫司及愛寧達吡美莫司軟膏治療白癜風的療效和安全性，為臨床應用這種新型免疫調節劑治療白癜風提供了一定的理論依據。

    1 療效及安全性結果分析

    現有研究結果提示普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司軟膏聯合準分子光照射對白癜風皮損有一定療效。① 2個研究報道普特彼他克莫司聯合準分子光治療引起75％以上色素恢復率顯著高于準分子光單獨照射；3個研究報道聯合準分子光治療顯效率及有效率均顯著高于單獨照射；1個高質量研究報道愛寧達吡美莫司聯合準分子光照射治療兒童白癜風引起最初色素恢復的照光次數明顯少于準分子光單獨照射組。② 亦分別有2個研究報道普特彼他克莫司聯合準分子光治療平均起效時間及引起最初色素恢復的累積光照量短于準分子光單獨照射治療，但無Meta分析結果證實其結論。③ 2個研究報道普特彼他克莫司聯合準分子光對于UV耐受區域如骨突出部位和肢端療效似優于單獨光照治療，但無Meta分析結果證實其結論。1個高質量研究報道愛寧達吡美莫司聯合準分子光治療對于面部皮損復色率顯著優于單用準分子光治療，而軀干及手指皮損復色率無統計學差異。上述結果提示：與對照組相比，普特彼他克莫司軟膏+準分子光照射可提高白斑消退的顯效率或有效率，無證據證實其對色素恢復時間及光照累積量有顯著影響；愛寧達吡美莫司軟膏聯合準分子光照射可減少引起最初色素恢復的照光次數且對于面部皮損復色率顯著優于單獨準分子光照射。

    關于普特彼他克莫司軟膏聯合NB-UVB照射的4個研究報道結果不十分一致。① 2個低質量研究報道普特彼他克莫司聯合NB -UVB治療顯效率顯著高于單獨光照組，差異有統計學意義。而1個高質量研究報道普特彼他克莫司聯合NB-UVB與安慰劑聯合NB-UVB治療色素恢復程度無明顯差異。另有1個低質量研究原文報道普特彼他克莫司聯合NB-UVB治療患者的顯效率顯著高于單獨NB-UVB，但Meta分析結果顯示差異無統計學意義。② 1個低質量研究報道普特彼他克莫司聯合NB-UVB治療平均起效時間短于對照組，但無法進行Meta分析以證實。上述結果提示：與對照組相比，普特彼他克莫司聯合NB-UVB可能提高白斑消退顯效率，但因研究屬低質量研究或無Meta分析進行證實，結果可利用度不高，其結論有待進一步證實。

    1個高質量研究報道普特彼他克莫司聯合維阿露復方卡力孜然酊外用顯效率及有效率均顯著高于維阿露復方卡力孜然酊單獨外用組，提示與對照組相比，普特彼他克莫司聯合維阿露復方卡力孜然酊外用可能提高療效。另有4個研究比較了普特彼他克莫司單獨外用與糖皮質激素單外用、愛寧達吡美莫司單獨外用與安慰劑外用的療效，結果提示與對照組相比，普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司軟膏單獨外用療效無明顯優勢。

    普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司單用或聯合治療白癜風不良反應輕微，常見的有刺痛、灼熱感、紅斑、水皰、瘙癢，少見有一過性色素沉著、脫屑、毛囊性紅丘疹痤瘡樣損害等，所有不良反應均為暫時性且可耐受。試驗組與對照組不良反應發生率無明顯差異。無皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應發生。

    2 本研究的局限性

    本研究納入的14個試驗中一半具有較高的質量外，其余研究的方法學質量均較低。僅4個研究進行了正確而具體的隨機方法描述，2個研究描述了分配隱藏方法，4個研究采用了雙盲法，因而難于防止選擇偏倚。大部分研究雖報道了退出及失訪情況，但未進行ITT分析，不能進一步肯定對減少偏倚的控制效果。納入研究僅為中、英文公開發表文章，可能存在發表偏倚。納入研究的試驗組及對照_組干預措施、測量指標各異，無法將全部資料進行提取合并分析；各研究的療程、靶損害部位及皮損類型不同，增加了臨床異質性；另外，多數研究樣本含量小，因而本系統評價所獲得的結果論證強度不高，難以得出具有臨床指導意義的結論。僅1例進行了為期3個月的隨防觀察，使遠期療效缺乏證據支持。

    3 結論

    通過對納入研究的綜合分析，我們得到以下初步結論：普特彼他克莫司軟膏聯合準分子光照射或維阿露復方卡力孜然酊外用可提高白斑消退的顯效率或有效率；愛寧達吡美莫司軟膏聯合準分子光照射可減少引起最初色素恢復的照光次數且對于面部皮損復色率顯著優于單獨準分子光照射；與對照組相比，普特彼他克莫司聯合NB-UVB照射、普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司單獨外用對白癜風皮損無明顯優勢；普特彼他克莫司或愛寧達吡美莫司軟膏單用或聯合治療不良反應輕微且可耐受。由于納入研究方法學質量不均、樣本含量較小、研究間干預措施及評價方法各異，這一結論尚需更多大樣本、多中心的高質量RCT研究來加以證實。

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