上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院

　　上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院于2008年4月～2008年7月，對(duì)浙江泰利森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)中成藥制劑“杞棗口服液”治療小兒厭食進(jìn)行了臨床研究。該研究嚴(yán)格按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、《藥品注冊(cè)管理辦法》（2007年）之規(guī)定，結(jié)合“杞棗口服液”處方、功能主治、藥效學(xué)、藥理學(xué)研究等資料制定本方案，研究評(píng)價(jià)該制劑對(duì)年齡在2～12歲間小兒厭食（脾胃氣虛證）兒童的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 研究目的和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法
　　采用自身前后對(duì)照方法，對(duì)杞棗口服液治療小兒厭食的臨床應(yīng)用再評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)該制劑治療小兒厭食指標(biāo)（中醫(yī)證侯及單項(xiàng)癥狀）的療效。

2 觀察對(duì)象及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
　　2.1 一般資料
　　于2008年4月1日至2008年6月30日間前來(lái)新華醫(yī)院中醫(yī)兒科門(mén)診就診患兒，符合小兒厭食西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)脾胃氣虛型標(biāo)準(zhǔn)者。
　　2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
　　2.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：
　　（1）長(zhǎng)期食欲不振，見(jiàn)食不貪，入食量較病前減少1/3～1/2以上，病程在2周以上，排除其它系統(tǒng)疾病；
　　（2）體重增長(zhǎng)停滯或減輕，有不良食欲習(xí)慣或喂養(yǎng)不當(dāng)史；
　　（3）年齡在2周歲以上，12周歲以下。
　　2.2.2 中醫(yī)辨證分型為（脾胃氣虛）：
　　不思飲食，食而不化，大便偏稀夾不消化食物，面色少華，形體消瘦，神疲乏力，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈緩無(wú)力，中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)積分在7分或7分以上的患兒。
　　2.2.3中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)（表-1）

　　2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)
　　（1）符合小兒厭食西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)脾胃氣虛型標(biāo)準(zhǔn)者；
　　（2）年齡在2～12歲之間，男女不限；
　　（3）中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)積分在7分或7分以上者；
　　（4）知情同意，志愿受試并簽署知情同意書(shū)，獲得知情同意書(shū),過(guò)程應(yīng)符合GCP規(guī)定。
　　2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)
　　（1）具有嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，如腫瘤或艾滋病患者；
　　（2）已使用治療小兒厭食藥物治療，致藥物療效難以判斷者；
　　（3）法律規(guī)定的殘疾患者（盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙等）；
　　（4）年齡在2歲以下及12歲以上者；或已知對(duì)本藥成分過(guò)敏者；
　　（5）近三個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。
　　2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)
　　（1）受試者不符合標(biāo)準(zhǔn)誤納入者；
　　（2）納入后未曾用藥者或無(wú)任何療后訪視記錄者；
　　（3）受試者依從性<80％或>120％；
　　（4）受試者在觀察期間服用了方案規(guī)定的禁用藥物。
　　2.6受試者退出標(biāo)準(zhǔn)
　　（1）出現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重胃腸道不適；或用藥3天癥狀未得改善或病情加重；或可能發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床研究者，即中止該病例臨床研究。加重病情則作無(wú)效病例處理。
　　（2）在研究過(guò)程中，受試者發(fā)生某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，可能不適宜繼續(xù)參與研究者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床研究者，即中止該病例臨床研究。
　　（3）受試者在臨床研究過(guò)程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床研究，向主管醫(yī)生提出退出臨床研究的要求，該病例可以退出臨床研究。

 
3 治療方案
　　3.1研究用藥品的名稱、規(guī)格和批號(hào) “杞棗口服液”，由浙江泰利森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)提供（國(guó)藥準(zhǔn)字B20020312），規(guī)格10ml×10支(玻璃瓶)/盒，密封保存，專人專庫(kù)保管。
　　3.2藥品包裝
　　（1）將每個(gè)受試者1個(gè)療程所需藥物包裝成1份。并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表對(duì)每份藥物統(tǒng)一編號(hào)。
　　（2）每份包裝內(nèi)的藥物量為30天用藥量。
　　（3）每個(gè)包裝均需粘貼帶有藥物編號(hào)的標(biāo)簽，標(biāo)簽內(nèi)容包括：藥物編號(hào)、功能主治、規(guī)格、數(shù)量、服用方法、有效期、并注有“僅供臨床研究用”字樣及藥物提供單位。
　　（4）包裝標(biāo)簽由申辦者設(shè)計(jì)。
　　（5）藥品包裝有專人核對(duì)，包裝過(guò)程有記錄。
　　3.3服用方法：2歲～12歲兒童口服“杞棗口服液”，每日兩次，每次1支（10ml），服用四周（即兩個(gè)療程，14天為一療程，每療程結(jié)束評(píng)分一次），于服用前及服用后記錄其臨床癥狀。所有觀察兒童在服用期間，停用其他補(bǔ)益脾胃氣血之中藥及可能影響本試驗(yàn)療效觀察的藥物。
　　3.4觀察項(xiàng)目
　　3.4.1一般項(xiàng)目 研究用藥編碼、醫(yī)院中心編碼、受試者姓名、門(mén)診/住院號(hào)、研究開(kāi)始時(shí)間、療程。
　　3.4.2生物學(xué)指標(biāo)：
　　（1）人口學(xué)特征：性別、年齡、身高、體重；
　　（2）生命體征：體溫、靜息心率、呼吸、血壓等；
　　3.4.3診斷性指標(biāo)：
　　食欲不振、體重不增、面色無(wú)華、腹脹、惡心、嘔吐、神疲乏力、大便稀或便秘
　　3.5 不良事件程度判斷標(biāo)準(zhǔn)：
　　（1）輕度：受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對(duì)受試者康復(fù)無(wú)影響；
　　（2）中度：受試者難以忍受，需要撤藥中止研究或需特殊處理，對(duì)受試者康復(fù)有直接影響；
　　（3）重度：危及受試者生命，致死或致殘，需要立即撤藥或做緊急處理。
　　3.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定本標(biāo)準(zhǔn)。
　　（1）痊愈：食欲、食量均恢復(fù)到正常水平；
　　（2）顯效：食欲明顯恢復(fù)，食量恢復(fù)到原有水平的3/4以上；
　　（3）有效：食欲有改善，食量有恢復(fù)，但未達(dá)到原有水平的3/4；
　　（4）無(wú)效：食欲與食量均無(wú)改善。
　　3.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用自身前后對(duì)照，所有指標(biāo)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（`x ± s ）表示，前后比較采用方差分析。

4 結(jié) 果
　　4.1 一般資料分析
　　本分中心共納入病例 30名，均系本院中醫(yī)門(mén)診就診兒童，男∶女＝18∶12，平均年齡6.44±2.97周歲，病程7天～1年。
　　4.2 臨床療效總結(jié)
杞棗口服液治療厭食癥臨床療效評(píng)價(jià)（表-2）

　　由上表-2可見(jiàn)，杞棗口服液能較好改善脾胃氣虛證患兒厭食癥狀，總有效率=痊愈率+顯效率+有效率=90%，中醫(yī)癥候改善率達(dá)96.7%，表明杞棗口服液能較好改善厭食癥狀。
　　4.3厭食癥各分癥候量化評(píng)價(jià)
　　中醫(yī)各證候自身量化對(duì)照結(jié)果（表-3）

　　本分中心進(jìn)一步探討了杞棗口服液對(duì)所有觀察患兒各分癥候量化評(píng)分的改善情況，由表-3可以看出，該口服液對(duì)于提高食欲，改善腹脹、惡心嘔吐、身疲乏力等癥狀療效明顯。由于服藥時(shí)間較短，在提高體重方面、改善大便異常方面療效不明顯，可能和試驗(yàn)周期短，服藥療程不足有關(guān)，建議繼續(xù)隨訪評(píng)價(jià)。
　　4.4不良反應(yīng)評(píng)價(jià)和脫落情況
　　所觀察30例患兒中，整個(gè)臨床評(píng)價(jià)過(guò)程未發(fā)現(xiàn)脫落病例和不良反應(yīng)；服藥依從率為100%。

5 討 論
　　中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，小兒脾常不足，乳食不知自節(jié)，若喂養(yǎng)不當(dāng)、恣食肥甘厚味、強(qiáng)迫進(jìn)食或縱食生冷，均可損傷脾胃，造成脾失健運(yùn)、食滯濕阻，影響胃腑受納，而致厭食，臨床多表現(xiàn)為脾胃氣虛證。
　　2002年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的杞棗口服液（國(guó)藥準(zhǔn)字B20020312），由枸杞子、大棗、太子參、海參、珍珠、益智、焦山楂組成。太子參味甘苦性平，功能益氣健脾；大棗味甘性溫，功能補(bǔ)脾和胃，強(qiáng)健脾胃，能保護(hù)脾胃；益智仁味辛性溫，功能溫脾腎，燥脾濕；枸杞子味甘性平，善滋補(bǔ)肝腎；山楂味甘酸，性微溫，功能消積化痰，行氣化瘀。全方具有補(bǔ)腎健脾，益氣養(yǎng)血的功效。對(duì)于小兒脾胃虛弱，氣血不足所致神疲乏力，食欲不振，面色無(wú)華, 記憶力減退等，具有治療和預(yù)防保健之功效。
　　本分中心入選30例脾胃氣虛型厭食癥患兒，經(jīng)4周臨床觀察證實(shí)，能較快改善厭食癥狀，總有效高達(dá)90%；同時(shí)改善食少腹脹，自汗或盜汗，倦怠乏力，少氣懶言，面色黃白等癥狀；口感好，患兒易接受，依從性高，未發(fā)現(xiàn)中途脫落病例；整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程未出現(xiàn)不良反應(yīng)，顯示出較高的藥物安全性。

典型病例
顧**，女，6歲，門(mén)診號(hào)12087683 初診日期2008年6月2日
主訴：胃納不佳半年，面黃少華，形體消瘦，惡心嘔吐，自覺(jué)疲倦乏力，夜寐汗多淋漓，舌淡紅苔薄黃，脈細(xì)。
初診中醫(yī)癥狀分級(jí)量化14分，給予“杞棗口服液”10ml/次，2次/日，連服四周后，2周后量化評(píng)分9分，4周后2分，其中厭食癥狀完全恢復(fù)正常，面色好轉(zhuǎn)，胃納漸香，大便正常，盜汗減少，精神轉(zhuǎn)佳，舌淡紅苔薄，脈細(xì)。

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