今年恰逢發(fā)現(xiàn)干擾素50周年,國際知名雜志紛紛刊登文章回顧50年來干擾素的發(fā)展歷程。在本屆肝病年會羅氏衛(wèi)星會上,香港中文大學(xué)廖家杰教授特地作了干擾素發(fā)現(xiàn)50周年回顧的報告;第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院萬謨彬教授介紹了正在制定中的干擾素臨床應(yīng)用專家建議;復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院施光峰教授著眼未來,展望了慢性丙肝今后的治療方向。

 

 

    干擾素的發(fā)現(xiàn)

 

     1957年,英國病毒生物學(xué)家Alick Isaacs和瑞士研究人員Jean Lindenmann在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時了解到,病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子,后者作用于其他細(xì)胞干擾病毒的復(fù)制,故將其命名為干擾素。

 

     1966-1971年Friedman發(fā)現(xiàn)了干擾素的抗病毒機(jī)制,引起了人們對干擾素抗病毒作用的關(guān)注。對干擾素認(rèn)識的深入始自上世紀(jì)70年代,干擾素的免疫調(diào)控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗腫瘤作用逐漸被人們認(rèn)識。1976年Greenberg等首先報道用人白細(xì)胞干擾素治療4例慢性活動性乙肝,治療后有2例HBeAg消失。但是由于人白細(xì)胞干擾素原材料來源有限,價格昂貴,因此未能大量應(yīng)用于臨床。

 

    干擾素的革新

 

     1978年羅氏科學(xué)家分離出純α干擾素的蛋白質(zhì)形式。基因泰克公司和羅氏公司開始了從經(jīng)過基因改造的細(xì)菌中獲取α干擾素的合作項(xiàng)目。1986年羅氏公司生產(chǎn)的第一個基因工程產(chǎn)品羅擾素(干擾素α-2a)上市。

 

     但干擾素血清濃度波動大,可能導(dǎo)致較重的不良反應(yīng)或病毒重新復(fù)制和反跳。聚乙二醇干擾素α-2a結(jié)構(gòu)的革新帶來療效的突破。Pegylation(聚乙二醇化)將聚乙二醇與干擾素共價結(jié)合在一起,改善了其生物活性。PEG化減少了干擾素引起的不良反應(yīng),減少服藥頻率,最終提高了藥物的治療指數(shù)和臨床安全性。

 

    干擾素的臨床應(yīng)用

 

     干擾素在慢性丙肝以及慢性乙肝抗病毒治療的進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。1998年的一項(xiàng)研究中給予慢性丙肝患者干擾素α單用3次/周皮下注射共24或48周,療效欠佳,SVR分別為6%和13%;聯(lián)合利巴韋林后,療效提高至41%;聚乙二醇化干擾素藥代動力學(xué)較普通干擾素有了進(jìn)一步改善,每周1次給藥更便捷,與利巴韋林聯(lián)合療效更佳,2002年的一項(xiàng)研究顯示,聚乙二醇化干擾素α-2a180 μg 1次/周聯(lián)合RBV 1000或 1200 mg/d的SVR 為61%。目前聚乙二醇化干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林已成為治療丙肝的金標(biāo)準(zhǔn)。

 

     2003年Cooksley的研究表明,聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙肝24周的聯(lián)合應(yīng)答率(治療結(jié)束后24周,HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV DNA轉(zhuǎn)陰、并且ALT恢復(fù)正常)較普通干擾素提高1倍(24%對12%)。派羅欣48周治療HBeAg陽性慢性乙肝停藥后隨訪1年的研究結(jié)果顯示,總體應(yīng)答率達(dá)42%;派羅欣48周治療HBeAg陰性乙肝停藥后隨訪3年的研究結(jié)果顯示,ALT復(fù)常率、HBV DNA<2×104 copies/ml的患者比例以及HBsAg轉(zhuǎn)陰率均顯著高于拉米夫定組。

 

     美國肝病研究學(xué)會2007年年會將設(shè)專題會議慶祝干擾素50周年,在會議開篇詞中寫道:“迄今為止,沒有一項(xiàng)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)如干擾素這樣對病毒性肝炎的治療產(chǎn)生如此重大的影響”。

 

 

     50年來人們對干擾素有以下認(rèn)識:①干擾素具有明確的免疫調(diào)控和抗病毒活性;②干擾素具有抗腫瘤和抗增殖活性;③10年以上的長期研究證實(shí),干擾素能有效預(yù)防肝硬化和肝癌;④20年的干擾素使用經(jīng)驗(yàn)證實(shí)其用藥的安全性。此外,羅氏公司為干擾素的臨床應(yīng)用作出了貢獻(xiàn)。派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療丙肝取得目前最高SVR;派羅欣治療乙肝取得較高的HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率,派羅欣可作為慢性乙肝和丙肝的首選治療;此外,派羅欣的臨床研究仍在不斷探索,追求更高的治愈率。

 

    慢性丙型肝炎治療的未來

 

     自1989年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)丙肝基因組至今,慢性丙肝的治療發(fā)生了飛躍式的發(fā)展。目前聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林已成為慢性丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn),持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)超過55%,治療基因1型的療程為48周。如何進(jìn)一步提高SVR,追求更高的治愈目標(biāo),是今后的任務(wù)。 

 

    預(yù)測指標(biāo)

 

     一些基線因素被認(rèn)為是取得病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測指標(biāo),這其中,基因型是最重要的預(yù)測指標(biāo);此外,治療過程中4周和12周時的病毒學(xué)應(yīng)答是臨床上有價值的預(yù)測工具,能幫助更合理地進(jìn)行個體化治療。因此更優(yōu)化的治療方案是根據(jù)治療中的應(yīng)答來指導(dǎo)用藥方案(RGT策略)。

 

     2002年Lee等進(jìn)行的一項(xiàng)研究評價了慢性丙肝患者基線特征及早期病毒水平降低幅度對派羅欣治療后應(yīng)答的預(yù)測價值。結(jié)果顯示,患者獲得SVR的最主要獨(dú)立預(yù)測因素為非1型基因型,其次為治療前病毒水平低、年齡<40歲、無肝硬化和體重<85 kg等。

 

     不同的基線因素會導(dǎo)致個體對治療產(chǎn)生不同的病毒學(xué)應(yīng)答,評價治療時的病毒學(xué)應(yīng)答模式成為預(yù)測療效(SVR)的有效工具。

 

     2002年Fried等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的研究結(jié)果表明,治療12周時HCV RNA降幅<2 log10是不能獲得SVR的預(yù)測因素(陰性預(yù)測值達(dá)98%),表明在12周時即可決定是繼續(xù)治療還是停藥,即獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR,12周時HCV RNA 轉(zhuǎn)陰或相對于治療前基線值下降≥2 log10)的患者,SVR更高。并認(rèn)為12周時的病毒水平是SVR的重要預(yù)測指標(biāo)。

 

     快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)也是一個有價值的預(yù)測因素,即治療4周時HCV RNA<50 IU/ml。Ferenci等報告,采用派羅欣180 μg/w聯(lián)合利巴韋林1000/1200 mg/d治療慢性丙肝,獲得RVR的患者SVR為87%,治療4周時HCV RNA降幅≥2 log10的患者SVR為52%。

 

     綜合分析幾項(xiàng)研究顯示,目前20%的基因1型患者能獲得RVR,若獲得RVR,48周的療效將令人滿意(SVR率最高可達(dá)91%);約有46%的基因1型患者能獲得完全EVR(cEVR,12周時HCV RNA<50 IU/ml),若取得cEVR,48周SVR率最高可達(dá)77%;獲得部分EVR(pEVR,12周時HCV RNA>50 IU/ml,但是下降≥2 log10)的患者,SVR率為27%;12周時HCV RNA>50 IU/ml,而且下降<2 log10,被視為無EVR,此部分患者的SVR僅為5%。

 

    提高療效的方向

 

     對于能夠獲得pEVR的患者,通過延長療程可以提高SVR,而對于無EVR的患者,一方面需要加大用藥劑量,另一方面須應(yīng)用新的化合物如蛋白酶抑制劑等。

 

     目前有幾項(xiàng)研究在基因1型患者中對新治療方案進(jìn)行了探索。3項(xiàng)研究觀察了派羅欣聯(lián)合利巴韋林 72周療程的治療方案。結(jié)果顯示,大部分基因1型丙肝患者,標(biāo)準(zhǔn)療程(48周)能夠獲得令人滿意的SVR。12周治療后HCV RNA沒有轉(zhuǎn)陰的患者(pEVR)療效不佳,通過延長派羅欣+利巴韋林療程,治療72周能提高SVR(圖1)。因此基于RGT策略,對于治療12周時,HCV RNA仍>50 IU/ml、但較基線下降> 2 log10 的患者,可延長療程至72周。 

 

 

     ◆中國丙肝防治指南的推薦仍然是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案:

 

     ● 基因型是最重要的丙肝治療預(yù)測因素,決定大致的療程;

 

     ● EVR是最基本的療效預(yù)測因素,保證滿意的療效;

 

     ● RVR是有效的療效預(yù)測工具,鼓勵病人全程治療;

 

     ◆根據(jù)治療時的病毒學(xué)應(yīng)答,采取個體化延長治療是未來提高丙肝療效、降低復(fù)發(fā)率的治療方向。