神經節苷脂治療小兒腦癱腦細胞葡萄糖代謝研究

來源：新特藥房藥訊作者：廣東省人民醫院翟瓊香喬惠憲劉紀清瀏覽：發布時間：2007/11/20 10:46:00

【摘要】目的探討腦性癱瘓（簡稱小兒腦癱）患兒治療前后腦細胞葡萄糖代謝變化與臨床關系，了解腦細胞活動功能與臨床療效。方法:按照腦性癱瘓診斷標準，排除遺傳代謝病引起，于2002至2005年，選擇廣東省人民醫院門診及住院小兒腦癱患兒19例。治療方法藥物治療用神經節苷脂GM120mg/日，胞二磷膽堿250mg/日，或神經節苷脂GM120mg/日加血活素5-10ml/日，每天一次靜滴，15天為一療程，中間停兩周，共觀察4-6個療程。運動療法即Bobath法為主，配合推拿、按摩。入組病人治療前后行18氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描顯像（18F-FDGPET）檢測、頭顱MRI及EEG檢查。結果:治療后腦癱患兒腦細胞葡萄糖代謝有明顯改善，異常19例，均為低代謝顯像，11例多灶異常治療后轉為單灶7例，8例單灶有明顯好轉，有顯著性差異（p＜0.01＝，腦電圖亦有明顯改善(p＜0.001＝。臨床療效評估，顯效10例（52.6%），有效8例（42.1%），無效1例（5.2%），總有效率94%。結論小兒腦癱應用GM1+血活素、胞二磷膽堿治療，加針灸綜合治療，可改善腦細胞葡萄糖代謝，改善腦細胞活動功能，臨床有顯著療效。值得臨床應用。

【關鍵詞】腦癱腦細胞代謝GM1 中圖號:R720.5 文獻標識碼:A

小兒腦癱是小兒時期一種常見的嚴重致殘性疾病，腦癱病因復雜，不管什么因素，最后所致殘腦損傷而引起腦性癱瘓。對于腦癱的康復療法，臨床上大量運動發育水平評估，亦不能反映腦損傷程度，目前國內外在研究腦癱患兒腦細胞功能方面報道甚少。作者于2002-2005年應用18氟脫氧葡萄糖（FDG）正電子發射計算機斷層掃描（positronemissiontomography.PET）顯像檢測19例腦癱患兒腦細胞葡萄糖代謝改變與臨床關系。

對象和方法

一．對象
選擇2002年7月至2005年6月在廣東省人民醫院住院及門診的小兒腦癱患兒19例。納入標準：按腦癱診斷標準診斷[1]。排除標準：排除遺傳代謝病[2]。男12例，女7例，年齡最小11個月，最大4歲，其中有10例合并有癲癇[3]。病因：早產兒10例，出生窒息5例，新生兒顱內出血3例，不明原因1例。臨床分型：根據腦癱臨床分類標準[2]：痙攣型8例，徐動型2例，混合型8例，共濟失調1例。
設計實施、評價者；設計實施、評價者為本院者，經過培訓。

二．方法
將19例患兒詢問病史及體查后，全部先行MRI檢查，腦電圖檢查，然后在本院PET中心行18F-FDG、PET檢測。
    18F-FDG、PET檢查：18F-FDG由中國原子能科學研究院提供，儀器為德國西門子公司ECATEXACTHR+PET。18F-FDG腦顯像，空腹禁食4小時，微量法測量血糖正常范圍，靜注370MBG45min后，仰臥PET床激光對位，固定頭部，68cap穿透掃描衰減校正，進行T+EID采集方式腦PET顯像。圖像處理方式：FBP，矩陣為128×128，200mFACTOR：25。濾波方式：Hann，沿om線橫斷層、冠狀及矢狀斷層圖像重建，層厚50mm，由兩位有經驗的核醫學醫師同時雙盲閱片，進行肉眼和半定量分析，連續在兩個層面上出現高或低代謝區為異常，顯像前給予適量鎮靜劑。
    MRI檢查：MRI掃描采用philipsACCNT1.5T超導型磁共振掃描機，層厚5.5mm，層間距5.5mm，掃描視野180-220mm，T1加權，TR500ms，TE30ms，2次平均激勵，矢狀位，層厚4mm，層間距0.4mm，T2加權像同前。
    EEG檢查：采用日本光電7314型腦電記錄儀，按國際通用10/20系統電報安效法安放16電極，記錄20min，其中過度換氣3min。

三．治療方法
①采用運動療法：Bobath法為主，配合推拿、按摩、針灸、穴位注射、高壓氧。②藥物療法：應用神經節苷脂GM120mg/日，胞二磷膽堿250mg/日，或神經節苷脂GM120mg/日加血活素5-10ml/日，每天一次靜滴，15天為一療程，每療程結束后停藥兩周，共觀察4-6個療程。

四．臨床療效判定：
參照國內文獻報道[3]，對本組病人自身前后進行評定。
㈠．小于3歲患兒根據其仰臥位、俯臥位、坐位、立位、手功能、反應（反射）、語言7項發育水平確定每項發育月齡，7項的和除以7為平均發育月齡，然后依公式：發育商（DQ）=（平均發育月齡/生活月齡）×100，平均發育月齡=各項發育月齡之和除以7。治療前后DQ提高10分為顯效，5-9分為有效，0-4分以下為無效[3]。
㈡．大于3歲患兒根據腦癱綜合功能評定表（見附錄）各項指標評分。評定表的使用方法：⑴量表內容包括5個方面：認知功能、言語功能、運動功能、自理動作、社會適應能力；⑵評分采用百分制，每項全部完成：2分；大部分完成：1.5分；完成一半：1分；小部分完成：0.5分；不能完成：0分；⑶殘疾程度分三種：輕度：總分＞75分；中度：總分25-75分；重度：總分＜25分；⑷療效評定標準分為，顯效：總分提高20%或以上；有效：總分提高1%-19%；無效：總分未提高，或改變不明顯。

結果

治療后PET顯像，多灶異常由原來11例減至關4例,（其中1例無改變），原單灶異常由原來8例轉為15例，（其中1例無改變）。
治療后EEG，重度異常轉為中度4例，中度異常轉為輕度7例，8例無改變（輕度3例，中度2例，重度2例，正常1例）。

小兒腦癱治療前后PET改變

	單灶代謝異常	多灶代謝異常	病灶消失
治療前PET₁	8	11	0
治療后PET₂	15	4	0

小兒腦癱治療前后EEG改變

	正常	輕度異常	中度異常	重度異常
治療前EEG	1	3	9	6
治療后EEG	1	10	06	2

作配對設計符合秩和檢驗，T＊=0，去掉前后值相等的對子后，n=17，查表得T0.005，n=17=23，p＜0.005，治療前后PET改變有統計學意義。

配對設計符合秩和檢驗，T＊=0，去掉前后值相等的對子后，n=11，查表得T0.005，n=11=5，p＜0.005，治療前后PET改變有統計學意義。

MRI檢查結果：18例異常，1例正常，主要表現為腦發育落后，腦萎縮，外部性腦積水，腦室旁腦白質軟化。

臨床療效評定結果：

治療組：19例。顯效10例（52.6%），有效8例（42.1%），無效1例（5.2%）。總有效率94%。

討論
　

　隨著圍產醫學及新生兒重癥技術的發展，新生兒及早產兒搶救成功率的提高，而缺血缺氧性腦損傷及腦癱的發生率上升，因此，尋找一種科學而客觀的評估方法及有效的治療方案是勢在必行。

當前，國際上治療小兒腦癱的主要方法是物理學治療，較少用藥物治療。我們應用綜合療法，加上藥物神經節苷脂GM1治療，臨床療效94%，大量的研究表明，神經節苷脂是位于細胞膜表面的一種含唾液酸的糖鞘脂，GM1是最重要的神經節苷脂之一，能促進損傷后的神經再生，保護腦細胞，改善神經傳導，促進腦電活動，恢復神經支配功能[5]。GM1可通過增加γ-CBF來改善腦組織缺氧、缺血，加強腦能量代謝[6]。Mahadik等[7]發現GM1能夠限制環加氧酶和脂質加氧酶代謝水平的升高及增加對氧自由基的清除能力。國內學者[8]應用GM1治療HIE患兒，證實對小兒精神、運動發育有明顯療效[9]。中國一項多中心研究給予腦癱患兒口服神經節苷脂，總有效率80%。我們用靜脈注射GM1的臨床有效率94%，與國內報道相接近。

大腦80%以上能量來自葡萄糖，大腦某一部位功能活動越活躍，該部位葡萄糖代謝越高；相反，該部位功能活動越差，葡萄糖代謝越低。18F-去氧葡萄糖（18F-FDG）是葡萄糖的同分異構體，FDG通過血腦屏障進入腦組織內與葡萄糖競爭，參與6-磷酸化反應，腦內代謝為6-磷酸-FDG，6-磷酸-FDG的蓄積及其在組織的含量反映葡萄糖磷酸化的效率、葡萄糖利用率及組織局部代謝情況[10]。患者產生低代謝原因與神經元缺失和皮質消失有關。

我們采用GM1加綜合治療，臨床有效率94%，PET顯示腦細胞葡萄糖代謝有明顯好轉，EEG有明顯改善。有一例患兒MRI示大片神經元壞死、重度腦萎縮，EEG顯示重度異常腦電圖，PET顯示雙側大腦皮質彌漫性腦葡萄糖代謝減低，臨床表現與檢查結果相符，經治療，效果不明顯，有2例有視神經萎縮，經治療后視力有恢復。通過檢查及臨床療效觀察，應用PET腦顯像可了解腦癱患兒腦細胞功能代謝，應用GM1及綜合治療可改善腦細胞葡萄糖代謝情況，與臨床運動、智商功能好轉程度及腦電圖恢復程度一致。PET能客觀的反映腦細胞代謝

參考文獻（略）

附：

神經節苷脂的相關知識：

神經節苷脂（GM）是一系列含有唾液酸的鞘糖脂的總稱，是神經元中主要的糖共軛物，攜帶了大腦內多數的唾液酸，占大腦中總脂肪含量的10%。GM在“灰色物質”(大腦中用于高度思考和記憶的部分)中的含量最高，是大腦白色物質中GM含量的3倍以上。成熟大腦中的神經節苷脂比外周含量約高20倍。

GA廣泛存在于哺乳動物組織中，并特別富含于神經系統，也是母乳中的天然成分。神經節苷脂與DHA, ARA及膽堿組合成獨有的Nutri-Q腦部發育系統, 幫助提高嬰幼兒的學習能力及記憶力。

　　對神經節苷脂效用的證明還來自于缺乏神經節苷脂后對大腦發育的影響。缺乏足夠的神經節苷脂與嚴重的神經炎有關。小鼠缺乏復合性神經節苷脂以及含唾液酸的神經節苷脂會出現軸突變性，髓鞘形成缺陷，低神經傳導性以及行為性神經病變，說明神經節苷脂在神經元發育中的潛在重要性。

　　研究顯示，神經節苷脂的合成對于一個穩定的中樞神經系統發育是非常重要的。神經節苷脂在神經元表面大量存在。神經膜尤其富含神經節苷脂，特別是在神經末梢、樹突和突觸。在軸突快速發育的時期，同時觀察到復雜型神經節苷脂GM1、GD1a和GD1b的合成也提高了。除了在軸突生長上的作用，神經節苷脂也為軸突和樹突生長時的膜延伸所必需，促進神經元生成和突觸形成。此外，神經節苷脂集結在神經元，特別是在結合鈣離子泵的突觸膜結構周圍，從而促進了這些離子向神經元的供應。新突觸連接的生長，以及數以千計、連接神經元的突觸的增強，被認為是為人類記憶打下了基礎。

神經節苷脂相關產品：

申捷，施捷因，重塑杰

申捷(GM-1®)是由我國科學家自主開發提取的神經病變、神經損傷修復藥物，由山東齊魯制藥廠生產，活性成分是單唾液酸四己糖神經節苷脂（英文名簡稱GM1），主要用于治療用于治療血管性或外傷性中樞神經系統損傷、帕金森氏病和小兒腦癱等神經性疾病。

施捷因®(GM-1®)是進口的神經病變、神經損傷修復藥物，由阿根廷TRB PHARMA生產，活性成分是單唾液酸四己糖神經節苷脂（英文名簡稱GM1），主要用于治療中樞神經系統病變包括腦創傷、脊髓創傷、腦血管意外（腦卒中）、帕金森病、小兒腦癱等。

重塑杰® (GM-1)是進口的神經病變、神經損傷修復藥物，由巴西TRB 生產，活性成分是單唾液酸四己糖神經節苷脂（英文名簡稱GM₁），主要用于治療中樞神經系統病變包括腦創傷、脊髓創傷、腦血管意外（腦卒中）、帕金森氏病等。重塑杰^®的活性成分單唾液酸四己糖神經節苷脂是用科學方法從豬腦組織中提取純化而成，徹底杜絕了“瘋牛病”的隱患。

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