神經節苷脂為一組含唾液酸的膜磷脂的總稱，是正常細胞膜的重要組成成分。外源性給予神經節苷脂，尤其是單唾液酸四己糖神經節苷脂GM₁易于通過血腦屏障，嵌入神經細胞脂質膜上，模仿內源性神經節苷脂的生理作用。在神經細胞發育、分化、生存和病理狀態下都具有神經營養作用，近年來研究發現應用神經節苷脂可促進神經再生及神經修復，能針對性的防治中樞神經系統病變的繼發性損害，臨床不但對于治療腦脊髓創傷、急性腦出血和亞急性腦卒中效果可靠，能改善臨床癥狀及生理指標，降低致殘率，而且也給帕金森病的治療帶來希望，它能促進神經生長、軸突及突觸形成、促進損傷神經形態修復、恢復神經支配功能，增強內源性神經營養因子的作用，提高生活自理能力。

    患者，男，65歲，因行動遲緩伴右側肢體顫抖4年，于2001年10月入院。入院后查體見患者右側肢體靜止性陣顫、肢體動作少、僵直、肌強直、上述癥狀以右側上肢為重，動作緩慢、慌張步態、翻身困難。在協和醫院經MRI檢查，并經其會診，診斷為原發性帕金森病。因擔心多巴制劑引起的精神癥狀，要求接受GM₁ 治療。首劑給予GM₁ 1000mg，第二日起給予GM₁ 200mg靜滴，每日一次。兩月為一療程，共用三個療程。三個療程治療后，患者UPDRS運動評分明顯改善。其中，肢體強直和運動過緩評分改善最為顯著。生活運動評分顯著提高。該患者的簡單反應和運動時間顯著改善。右手的簡單反應、向下向上轉動、拇指輕扣指數、足跟足尖輕叩指數都較基礎值顯著增快40%以上。6個月后，患者的20英尺和40英尺行走時間較治療前分別提高了2秒和5秒。GM₁治療18周后，病人所有的上肢跟蹤評分亦顯著優于基礎值。用藥后病人的精神狀態也顯著改善�；颊咦允雠加行幕拧㈤L期應用后有少量牙齦出血。

討 論
    帕金森病診斷并不困難，治療卻很棘手，病例個體差異大，癥狀易復發、又易波動，且無法根治。人們發現PD的運動障礙除了DA與Ach功能失平衡外，其他因素也直接或間接地參與了作用，L-多巴是至今控制PD最有效的藥物，臨床常與脫羧酶抑制劑聯用，目的是減少前者的用量并減輕外周的副作用。盡管多巴胺替代療法對治療帕金森病是有效的，但因其副作用，最終可能限制它的價值，因此就需要探索新的安全而又有效的藥物。在帕金森病的發病機制中，老化的加速是一重要因素。本病與年齡有關，隨著年齡的增長、發病率也逐漸升高。然而年齡并非PD發病的唯一因素。正常人在50歲以后黑質中多巴胺（DA）神經元逐漸減少，紋狀體內的DA含量和DA受體的數目也一并減少，但不出現癥狀，這是因為存活的DA細胞通過其代償機制增加DA合成，以滿足人體在生理上的需要。DA神經元丟失≥80%以上，紋狀體（DA）含量減少超過80%時或代償機制衰敗，即可出現PD癥狀。Joseph等人就這一過程總結為：PD患者的某種基因酶或線粒體功能缺陷，加上年齡、環境因素（感染、毒物的接觸-MPTP）→ 抗氧化功能降低→鐵蛋白減少→鐵離子增加→氧化應激過度→自由基生成增加聚集→DA細胞變性死亡→多巴藥物攝入→多巴代謝產物（6-OHDA、苯醌、H2O2）聚集→加速DA細胞凋亡或死亡。在帕金森病的發病機制中，氧化應激和自由基過度的損害是另一重要因素�；�底節是腦代謝中最活躍的部位之一，它對于某些化合物或有害的代謝產物極為敏感，故易發生變性死亡。隨著年齡的增長，一般是50歲以后，體內單胺氧化酶-B（MAD-B）系統活性增強、而抗氧化系統、包括酶系統和非酶系統功能均降低，加速了氧化反應速度，增加了毒性產物在細胞內聚集，導致細胞死亡或凋亡。另外，在存活的DA神經細胞代償性增加DA的合成過程中，活性過強的MAO-B使DA的代謝速率超過正常人數倍，同時也產生了大量的苯、醌、6-羥基多巴（6-OHDA）和以H2O2為主要成分的自由基。這些物質在鐵和還原性谷胱甘肽（GSH）的催化下可成為有毒的羥自由基，直接影響線粒體的功能，使原本已有缺陷的能量代謝進一步加重，加速細胞死亡。研究已知，當給予動物或人服用大量多巴制劑后，基底節區的6-OHDA、H2O2等自由基濃度明顯高于未服用藥物組。同時還發現，在老年人和PD患者的黑質致密帶和紋狀體區鐵含量增加40%而與鐵離子結合的鐵蛋白減少20%-50%以上，鐵的增加又可促使氧化應激過度，毒性產物增多。

    隨著自由基病理學研究的不斷深入，越來越多的研究提示氧化反應及其產生的自由基參與了對黑質多巴胺神經元的損傷。6-OHDA對多巴胺神經元的損傷作用具有相對的特異性，6-OHDA被多巴胺神經元攝取后能自動發生氧化反應，產生大量的自由基，主要是醌類物質、過氧羥基陰離子和超氧化物。這些氧自由基對神經元細胞膜有較強的攻擊作用，引發膜結構中不飽和脂肪酸過氧化，對神經元細胞膜有較強的攻擊作用，引發膜結構中不飽和脂肪酸過氧化，其代謝產物MDA通過促使蛋白質交聯、聚合反應損傷細胞膜，又增加了自由基的生成，這一惡性循環構成了6-OHDA對黑質紋狀體系統造成損傷的病理過程。在這一過程中，由于大量自由基的產生，消耗很多抗氧化酶，因此側腦室注射6-OHDA后，黑質紋狀體的SOD活性下降，MDA含量升高。田新良等給予SD大鼠單純側腦室注射6OHDA后，黑質紋狀體的SOD活性下降，脂質過氧化代謝產物MDA含量升高，而同時給予神經節苷脂后的動物，其黑質紋狀體中上述兩項指標均正常。提示神經節苷脂能防止脂質過氧化過程，抑制自由基的產生，從而對抗6-OHDA對黑質紋狀體多巴胺神經元的毒性作用。

    神經節苷脂的抗氧化作用機理可能與以下二方面有關。一、外源性神經節苷脂進入神經細胞膜，能促使膜蛋白質的磷酸化，與Ca2+ 結合能防止其內流，從而保護膜的穩定性，防止膜損傷，進而減少自由基的生成。二、神經節苷脂可以直接嵌入受損神經元細胞膜中填補膜缺損，還可以通過其信息傳遞作用，促使受損神經元增強自身修復的能力，從而打斷了自由基®細胞膜過氧化脂質®自由基這一惡性循環，因而也就減少了自由基的生成。

    徐仁四觀察到GM₁能改善PD大鼠經阿樸嗎啡所誘發的旋轉行為，恢復黑質損傷側紋狀體中線粒體鈣及鈣調素含量，從而得出GM₁能改善實驗性PD大鼠的部分行為、生化改變，對PD有治療作用。
    田新良等觀察了應用混合型神經節苷脂向PD大鼠（將6-hydroxydopamine立體定向注入大鼠一側中腦被蓋腹側區制成）腦室注射，可減輕阿樸嗎啡所誘發的旋轉行為，減少患側多巴胺濃度的下降和黑質神經細胞的減少。從而得出GM₁可減輕6-hydroxydopamine對黑質多巴胺能神經元的損傷。


    宋魯平等應用甲基-苯基-四氫吡啶（MPTP）致PD小鼠黑質神經元中可見到細胞凋亡后期的形態學改變：細胞膜結構完整性受損，胞質內細胞器腫脹，細胞核減少，GM₁注射10天后小鼠黑質神經元超微結構與對照組相比，膜完整性較好，細胞器腫脹較輕。黑質致密帶bcl-2蛋白表達陽性率與對照組相比較明顯升高，差異有顯著性意義。bcl-2基因編碼的bcl-2蛋白是一種膜定位蛋白，具有抑制多種細胞發生凋亡的作用。bcl-2基因表達的調控作用，提示黑質多巴胺能神經元變性脫失可能與基因參與的細胞凋亡有關。GM₁具有減少黑質多巴胺神經元凋亡、保護神經元的作用。

    秦毅等用GM₁浸泡腎上腺髓質組織，將其移植到PD大鼠紋狀體內，觀察到應用GM₁浸泡腎上腺髓質移植組大鼠的阿樸嗎啡誘發的旋轉行為得到明顯改善，腦組織切片可見在移植區內有許多存活的嗜鉻細胞，部分發出粗短的突起，說明GM₁具有提高嗜鉻細胞在受體腦內的存活率，并有誘導嗜鉻細胞伸出突觸的作用。

    J.S.Schneider觀察到GM₁有增強殘余DA神經元合成DA的作用。對于紋狀體多巴胺損失 <95%及基底節基質多巴胺神經元損失 <75%的各種帕金森病小鼠的DA神經元有挽救修復的作用。

    J.S.Schneider 等在一項開簽研究中評價了神經節苷脂GM₁治療帕金森病的療效與安全性。用法：首劑靜脈滴注1000mg，然后由病人自行皮下注射神經節苷脂GM₁每日200mg，用藥18周。研究結果表明，在靜滴或長期皮下注射神經節苷脂GM₁無嚴重并發癥。10例患者中，8例完成了全程治療。結果顯示 ，治療18周后，8例患者的UPDRS運動評分較基礎值有顯著差異。其中，肢體強直和運動過緩評分改善最為顯著。18周時，患者的 每日生活運動評分亦與基礎值有顯著差異。大多數病人的簡單反應和運動時間顯著改善。無論左手還是右手的簡單反應、向下向上轉動、拇指輕扣指數、足跟足尖輕叩都較基礎值顯著增快30%以上，18周后，患者的20英尺和40英尺行走時間較治療前分別提高了1.8，2.5秒。神經節苷脂治療18周后，所有病人的上肢跟蹤評分亦顯著優于基礎值。用藥后病人的精神族散也顯著改善。

    總之，通過動物實驗及臨床觀察，GM₁可對抗自由基損害、減少黑質多巴胺神經元凋亡、促進神經細胞突觸形成、保護黑質多巴胺能神經元，增強殘余DA神經元合成DA的作用，從而有效減少PD患者的震顫、提高運動能力及日常生活能力。GM₁將成為治療PD極有前途的重要藥物。


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