單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯治療帕金森病1例

    神經(jīng)節(jié)苷脂為一組含唾液酸的膜磷脂的總稱，是正常細胞膜的重要組成成分。外源性給予神經(jīng)節(jié)苷脂，尤其是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂GM₁易于通過血腦屏障，嵌入神經(jīng)細胞脂質(zhì)膜上，模仿內(nèi)源性神經(jīng)節(jié)苷脂的生理作用。在神經(jīng)細胞發(fā)育、分化、生存和病理狀態(tài)下都具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，近年來研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂可促進神經(jīng)再生及神經(jīng)修復，能針對性的防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的繼發(fā)性損害，臨床不但對于治療腦脊髓創(chuàng)傷、急性腦出血和亞急性腦卒中效果可靠，能改善臨床癥狀及生理指標，降低致殘率，而且也給帕金森病的治療帶來希望，它能促進神經(jīng)生長、軸突及突觸形成、促進損傷神經(jīng)形態(tài)修復、恢復神經(jīng)支配功能，增強內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，提高生活自理能力。

    患者，男，65歲，因行動遲緩伴右側(cè)肢體顫抖4年，于2001年10月入院。入院后查體見患者右側(cè)肢體靜止性陣顫、肢體動作少、僵直、肌強直、上述癥狀以右側(cè)上肢為重，動作緩慢、慌張步態(tài)、翻身困難。在協(xié)和醫(yī)院經(jīng)MRI檢查，并經(jīng)其會診，診斷為原發(fā)性帕金森病。因擔心多巴制劑引起的精神癥狀，要求接受GM₁ 治療。首劑給予GM₁ 1000mg，第二日起給予GM₁ 200mg靜滴，每日一次。兩月為一療程，共用三個療程。三個療程治療后，患者UPDRS運動評分明顯改善。其中，肢體強直和運動過緩評分改善最為顯著。生活運動評分顯著提高。該患者的簡單反應(yīng)和運動時間顯著改善。右手的簡單反應(yīng)、向下向上轉(zhuǎn)動、拇指輕扣指數(shù)、足跟足尖輕叩指數(shù)都較基礎(chǔ)值顯著增快40%以上。6個月后，患者的20英尺和40英尺行走時間較治療前分別提高了2秒和5秒。GM₁治療18周后，病人所有的上肢跟蹤評分亦顯著優(yōu)于基礎(chǔ)值。用藥后病人的精神狀態(tài)也顯著改善。患者自述偶有心慌、長期應(yīng)用后有少量牙齦出血。

討 論
    帕金森病診斷并不困難，治療卻很棘手，病例個體差異大，癥狀易復發(fā)、又易波動，且無法根治。人們發(fā)現(xiàn)PD的運動障礙除了DA與Ach功能失平衡外，其他因素也直接或間接地參與了作用，L-多巴是至今控制PD最有效的藥物，臨床常與脫羧酶抑制劑聯(lián)用，目的是減少前者的用量并減輕外周的副作用。盡管多巴胺替代療法對治療帕金森病是有效的，但因其副作用，最終可能限制它的價值，因此就需要探索新的安全而又有效的藥物。在帕金森病的發(fā)病機制中，老化的加速是一重要因素。本病與年齡有關(guān)，隨著年齡的增長、發(fā)病率也逐漸升高。然而年齡并非PD發(fā)病的唯一因素。正常人在50歲以后黑質(zhì)中多巴胺（DA）神經(jīng)元逐漸減少，紋狀體內(nèi)的DA含量和DA受體的數(shù)目也一并減少，但不出現(xiàn)癥狀，這是因為存活的DA細胞通過其代償機制增加DA合成，以滿足人體在生理上的需要。DA神經(jīng)元丟失≥80%以上，紋狀體（DA）含量減少超過80%時或代償機制衰敗，即可出現(xiàn)PD癥狀。Joseph等人就這一過程總結(jié)為：PD患者的某種基因酶或線粒體功能缺陷，加上年齡、環(huán)境因素（感染、毒物的接觸-MPTP）→ 抗氧化功能降低→鐵蛋白減少→鐵離子增加→氧化應(yīng)激過度→自由基生成增加聚集→DA細胞變性死亡→多巴藥物攝入→多巴代謝產(chǎn)物（6-OHDA、苯醌、H2O2）聚集→加速DA細胞凋亡或死亡。在帕金森病的發(fā)病機制中，氧化應(yīng)激和自由基過度的損害是另一重要因素。基底節(jié)是腦代謝中最活躍的部位之一，它對于某些化合物或有害的代謝產(chǎn)物極為敏感，故易發(fā)生變性死亡。隨著年齡的增長，一般是50歲以后，體內(nèi)單胺氧化酶-B（MAD-B）系統(tǒng)活性增強、而抗氧化系統(tǒng)、包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)功能均降低，加速了氧化反應(yīng)速度，增加了毒性產(chǎn)物在細胞內(nèi)聚集，導致細胞死亡或凋亡。另外，在存活的DA神經(jīng)細胞代償性增加DA的合成過程中，活性過強的MAO-B使DA的代謝速率超過正常人數(shù)倍，同時也產(chǎn)生了大量的苯、醌、6-羥基多巴（6-OHDA）和以H2O2為主要成分的自由基。這些物質(zhì)在鐵和還原性谷胱甘肽（GSH）的催化下可成為有毒的羥自由基，直接影響線粒體的功能，使原本已有缺陷的能量代謝進一步加重，加速細胞死亡。研究已知，當給予動物或人服用大量多巴制劑后，基底節(jié)區(qū)的6-OHDA、H2O2等自由基濃度明顯高于未服用藥物組。同時還發(fā)現(xiàn)，在老年人和PD患者的黑質(zhì)致密帶和紋狀體區(qū)鐵含量增加40%而與鐵離子結(jié)合的鐵蛋白減少20%-50%以上，鐵的增加又可促使氧化應(yīng)激過度，毒性產(chǎn)物增多。

    隨著自由基病理學研究的不斷深入，越來越多的研究提示氧化反應(yīng)及其產(chǎn)生的自由基參與了對黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的損傷。6-OHDA對多巴胺神經(jīng)元的損傷作用具有相對的特異性，6-OHDA被多巴胺神經(jīng)元攝取后能自動發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量的自由基，主要是醌類物質(zhì)、過氧羥基陰離子和超氧化物。這些氧自由基對神經(jīng)元細胞膜有較強的攻擊作用，引發(fā)膜結(jié)構(gòu)中不飽和脂肪酸過氧化，對神經(jīng)元細胞膜有較強的攻擊作用，引發(fā)膜結(jié)構(gòu)中不飽和脂肪酸過氧化，其代謝產(chǎn)物MDA通過促使蛋白質(zhì)交聯(lián)、聚合反應(yīng)損傷細胞膜，又增加了自由基的生成，這一惡性循環(huán)構(gòu)成了6-OHDA對黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)造成損傷的病理過程。在這一過程中，由于大量自由基的產(chǎn)生，消耗很多抗氧化酶，因此側(cè)腦室注射6-OHDA后，黑質(zhì)紋狀體的SOD活性下降，MDA含量升高。田新良等給予SD大鼠單純側(cè)腦室注射6OHDA后，黑質(zhì)紋狀體的SOD活性下降，脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物MDA含量升高，而同時給予神經(jīng)節(jié)苷脂后的動物，其黑質(zhì)紋狀體中上述兩項指標均正常。提示神經(jīng)節(jié)苷脂能防止脂質(zhì)過氧化過程，抑制自由基的產(chǎn)生，從而對抗6-OHDA對黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的毒性作用。

    神經(jīng)節(jié)苷脂的抗氧化作用機理可能與以下二方面有關(guān)。一、外源性神經(jīng)節(jié)苷脂進入神經(jīng)細胞膜，能促使膜蛋白質(zhì)的磷酸化，與Ca2+ 結(jié)合能防止其內(nèi)流，從而保護膜的穩(wěn)定性，防止膜損傷，進而減少自由基的生成。二、神經(jīng)節(jié)苷脂可以直接嵌入受損神經(jīng)元細胞膜中填補膜缺損，還可以通過其信息傳遞作用，促使受損神經(jīng)元增強自身修復的能力，從而打斷了自由基®細胞膜過氧化脂質(zhì)®自由基這一惡性循環(huán)，因而也就減少了自由基的生成。

    徐仁四觀察到GM₁能改善PD大鼠經(jīng)阿樸嗎啡所誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為，恢復黑質(zhì)損傷側(cè)紋狀體中線粒體鈣及鈣調(diào)素含量，從而得出GM₁能改善實驗性PD大鼠的部分行為、生化改變，對PD有治療作用。
    田新良等觀察了應(yīng)用混合型神經(jīng)節(jié)苷脂向PD大鼠（將6-hydroxydopamine立體定向注入大鼠一側(cè)中腦被蓋腹側(cè)區(qū)制成）腦室注射，可減輕阿樸嗎啡所誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為，減少患側(cè)多巴胺濃度的下降和黑質(zhì)神經(jīng)細胞的減少。從而得出GM₁可減輕6-hydroxydopamine對黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷。


    宋魯平等應(yīng)用甲基-苯基-四氫吡啶（MPTP）致PD小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元中可見到細胞凋亡后期的形態(tài)學改變：細胞膜結(jié)構(gòu)完整性受損，胞質(zhì)內(nèi)細胞器腫脹，細胞核減少，GM₁注射10天后小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)與對照組相比，膜完整性較好，細胞器腫脹較輕。黑質(zhì)致密帶bcl-2蛋白表達陽性率與對照組相比較明顯升高，差異有顯著性意義。bcl-2基因編碼的bcl-2蛋白是一種膜定位蛋白，具有抑制多種細胞發(fā)生凋亡的作用。bcl-2基因表達的調(diào)控作用，提示黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性脫失可能與基因參與的細胞凋亡有關(guān)。GM₁具有減少黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡、保護神經(jīng)元的作用。

    秦毅等用GM₁浸泡腎上腺髓質(zhì)組織，將其移植到PD大鼠紋狀體內(nèi)，觀察到應(yīng)用GM₁浸泡腎上腺髓質(zhì)移植組大鼠的阿樸嗎啡誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為得到明顯改善，腦組織切片可見在移植區(qū)內(nèi)有許多存活的嗜鉻細胞，部分發(fā)出粗短的突起，說明GM₁具有提高嗜鉻細胞在受體腦內(nèi)的存活率，并有誘導嗜鉻細胞伸出突觸的作用。

    J.S.Schneider觀察到GM₁有增強殘余DA神經(jīng)元合成DA的作用。對于紋狀體多巴胺損失 <95%及基底節(jié)基質(zhì)多巴胺神經(jīng)元損失 <75%的各種帕金森病小鼠的DA神經(jīng)元有挽救修復的作用。

    J.S.Schneider 等在一項開簽研究中評價了神經(jīng)節(jié)苷脂GM₁治療帕金森病的療效與安全性。用法：首劑靜脈滴注1000mg，然后由病人自行皮下注射神經(jīng)節(jié)苷脂GM₁每日200mg，用藥18周。研究結(jié)果表明，在靜滴或長期皮下注射神經(jīng)節(jié)苷脂GM₁無嚴重并發(fā)癥。10例患者中，8例完成了全程治療。結(jié)果顯示 ，治療18周后，8例患者的UPDRS運動評分較基礎(chǔ)值有顯著差異。其中，肢體強直和運動過緩評分改善最為顯著。18周時，患者的 每日生活運動評分亦與基礎(chǔ)值有顯著差異。大多數(shù)病人的簡單反應(yīng)和運動時間顯著改善。無論左手還是右手的簡單反應(yīng)、向下向上轉(zhuǎn)動、拇指輕扣指數(shù)、足跟足尖輕叩都較基礎(chǔ)值顯著增快30%以上，18周后，患者的20英尺和40英尺行走時間較治療前分別提高了1.8，2.5秒。神經(jīng)節(jié)苷脂治療18周后，所有病人的上肢跟蹤評分亦顯著優(yōu)于基礎(chǔ)值。用藥后病人的精神族散也顯著改善。

    總之，通過動物實驗及臨床觀察，GM₁可對抗自由基損害、減少黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡、促進神經(jīng)細胞突觸形成、保護黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，增強殘余DA神經(jīng)元合成DA的作用，從而有效減少PD患者的震顫、提高運動能力及日常生活能力。GM₁將成為治療PD極有前途的重要藥物。


參 考 文 獻
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