多發性硬化患者疲勞的評估和處理

　　多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導的中樞神經系統（central nerve system，CNS）慢性炎性脫髓鞘疾病。疲勞是MS常見的癥狀，影響90﹪以上的患者，而且是其致殘、失業的重要原因，對日常生活和工作產生不利的影響，但由于其具有復雜性和主觀性的特點，故未受到重視。
　　一、 MS疲勞的機制
　　疲勞是一種區別于抑郁情緒或身體虛弱的筋疲力盡狀態，為一種主觀的軀體和精神能量的缺乏，影響日常生活和想要進行的活動。臨床上，疲勞可能表現為無力、精神不振、嗜睡或MS的癥狀惡化。活動和發熱常可使疲勞加重[1]。MS疲勞的病理生理機制尚未明確，可能與多種因素有關。
　　㈠原發性因素
　　⒈大腦機制：MS是一種主要累及CNS白質的脫髓鞘疾病，近年來大量的神經電生理學、神經影像學研究試圖探討疲勞與CNS內病灶之間的關系。經顱磁刺激研究表明，MS疲勞的患者在運動前后皮質內抑制減少[2]。腦電圖的數據顯示，MS疲勞的患者在完成一項簡單的任務期間，皮質激活增加，抑制減少[3]。功能磁共振研究顯示，MS疲勞的患者在完成一項簡單的任務期間，存在廣泛的皮質激活（包括非運動區）[4]。正電子發射計算機斷層掃描研究發現，MS疲勞的患者運動皮質和基底節區糖代謝降低，大腦的糖代謝降低與疲勞程度相關[5]。上述研究表明大腦皮質激活和抑制功能紊亂與疲勞有關。MRI研究發現，疲勞與病灶的負荷、白質與灰質的萎縮有關[6]。基于體素的腦形態測量學研究發現，MS疲勞與右側顳頂葉和左側額葉白質的病灶有關[7]，且與額葉[7]和頂葉皮質的萎縮[8]有關。使用磁共振波譜進行的研究發現，疲勞與彌慢性軸索功能障礙有關[9]。此外，基底節區也參與了MS疲勞的發生和發展[10]。這說明MS疲勞部分來自于大腦的代償性重組。
　　⒉受損軸突的傳導阻滯[11]：由于軸突脫髓鞘是MS的病理特點，所以活動依賴性傳導阻滯（activity-dependent conduction block，ADCB）被認為是MS疲勞的一個基本機制。ADCB是由于Na+-K+ 泵介導的軸突膜超極化，神經沖動在沖動傳導安全因子降低的脫髓鞘軸突內傳導失敗。ADCB的發生機制[11]為：一系列動作電位的沖動導致細胞內Na+ 濃度增加，這將刺激Na+-K+ 泵，減少細胞內Na+ 濃度，Na+-K+ 泵將3個Na+ 泵出，2個K+ 泵入，這導致活動依賴性超極化。脈沖在安全系數降低的軸突傳導，可能導致傳導不能或“超極化傳導阻滯”。相反，Na+-K+ 泵功能障礙可能導致細胞內Na+ 水平持續增高，軸突去極化和傳導不能，稱為“去極化傳導阻滯”。此外，Na+-K+ 泵功能障礙引起與Na+ 通道失活有關的去極化傳導阻滯，這些過程可能引起繼發性的效應，包括通過Na+-Ca2+ 逆向交換，導致細胞內Ca2+ 水平增高而觸發軸突變性。選擇性離子通道阻滯劑恢復脫髓鞘軸突的正常傳導，可以改善疲勞，并可證明作為一種神經保護治療，能有效地預防繼發性軸索變性和隨之而來的功能障礙。
　　⒊免疫因素的作用：炎性細胞因子水平升高可能也參與了MS疲勞的發病機制。Heesen等[12]發現，與無疲勞癥狀的MS患者相比，有疲勞癥狀的MS患者血液中腫瘤壞死因子-α水平、γ-干擾素水平顯著升高。下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）軸功能紊亂與MS疲勞是否有關，目前仍不清楚。Gottschalk等[13]的研究表明，有疲勞癥狀的MS患者，其HPA軸的活性增加。Heesen等[12]研究發現，HPA軸的功能障礙與MS疲勞的發病機制無關。Téllez等[14]發現，伴有嚴重疲勞的MS患者，其血清中腎上腺神經激素脫氫表雄酮（hormone dehydroepiandrosterone）及其硫酸酯化合物-硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate）的水平降低，這表明MS患者存在HPA軸的功能失調。研究結果提示，HPA軸功能紊亂可能是導致MS疲勞的一個原因。
　　㈡繼發性因素
　　⒈睡眠障礙：睡眠障礙是MS患者的常見癥狀，可能繼發于神經性疼痛、痙攣、抑郁、焦慮、夜尿和藥物的影響等[15]。近年來，MS患者的睡眠障礙及其與疲勞的關系已得到廣泛研究。大量證據表明，睡眠障礙與MS疲勞有關。通過采用匹茲堡睡眠質量指數量表評估睡眠質量發現，主觀較差的睡眠質量與更嚴重的疲勞有關。采用睡眠日記方式評估睡眠質量發現，疲勞與夜間頻繁的覺醒有關，而與初始或末端的失眠無關。此外，兩項研究分別采用綜合問卷和體動記錄儀評估睡眠質量，均表明睡眠障礙與MS疲勞有關。一項不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）和MS疲勞之間關系的研究發現，伴有RLS的MS患者疲勞的發生增加，且睡眠質量較差[16]。最近，Veauthier等[17]采用多導睡眠圖探討MS疲勞和睡眠障礙之間關系的一項研究，進一步證實了疲勞和睡眠障礙之間存在明確而顯著的關系，并且睡眠障礙是MS疲勞進展的預測指標。
　　⒉情緒障礙：抑郁在MS患者中較常見，由于抑郁本身可以表現為疲勞癥狀，且某些癥狀（如缺少動機、缺乏快感等）常被誤認為是疲勞，臨床辨別是抑郁還是疲勞較困難。Koch等[18]研究表明，MS患者的疲勞和抑郁之間存在密切的關聯，臨床上，嚴重的疲勞是抑郁癥狀的一個最強的預測指標，其推測抑郁可能是MS疲勞的部分原因。二者可對患者的生活質量造成嚴重影響，故應得到妥善處理[15]。
　　⒊MS的類型和殘疾程度：目前，關于MS的亞型和殘疾程度是否與疲勞有關的研究得出不一致的結果。紐約州MS協會的數據表明，疲勞評分與擴展殘疾功能狀況量表（Expanded Disability Status Scale）評分始終有關[19]。而Koch等[18]的研究采用多變量分析結果表明，疾病的亞型和殘疾程度與疲勞之間沒有獨立的關聯，這可能與研究設計的不同有關。
　　⒋醫源機制：治療MS某些癥狀的藥物有可能引起疲勞。如許多抗痙攣藥（包括環苯扎林和苯二氮卓類）、止痛藥或抗焦慮藥的副作用可表現為類似疲勞的癥狀。免疫調節劑和免疫療法也有可能引起疲勞或加劇疲勞。通常認為，疲勞的頻繁發生與干擾素β的使用有關[15]。
　　二、 MS疲勞的評估
　　目前已有一些量表用于評估MS患者的疲勞，MS臨床實踐指南建議，可使用疲勞嚴重程度量表（Fatigue Severity Scale，FSS）或修訂的疲勞影響量表（Modified Fatigue Impact Scale，MFIS）中的任何一個來對MS疲勞進行研究[20]。應用較為廣泛的量表如下：①FSS：評估疲勞的嚴重性、頻率以及對日常生活的影響，是簡便、快捷的評估工具，有較好的一致性和可靠性，應作為臨床上疲勞篩查的首選工具，但由于該量表設置的分數值范圍有限，在區別疲勞的程度上有不足[20]。②疲勞影響量表（Fatigue Impact Scale，FIS）：評估過去4周疲勞對身體、認知及心理功能的影響，認為是對生活質量影響最恰當的量表[21]。③MFIS：為FIS的一個簡短版本，且MFIS對疲勞的變化程度更敏感[20]。④日常疲勞影響量表（Fatigue Impact Scale for Daily，DFIS）：是來自于FIS的一個新量表，專門設計用于疲勞對MS患者生活影響的日常評估量表，用來評估患者日常疲勞的主觀經歷，可用于臨床試驗和日常實踐中疲勞的密切隨訪。由于簡便、易使用，被證明在臨床上評估MS疲勞可行且有效。MFIS和DFIS與FIS一樣，具有可靠的信度和效度[21]。此外，MS疲勞也可以采用10cm的視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）進行評估，VAS簡便、快捷，但可靠性差[11]。盡管FSS和MFIS使用廣泛，但為了充分地評估不同因素導致的疲勞，有必要將這些量表結合起來使用，但這些量表都依賴于主觀的感覺，無法將沒有能力產生或維持所需要的力量與不愿意這樣做區分開。
　　三、 MS疲勞的處理
　　㈠一般策略
　　疲勞癥狀可用藥物或非藥物治療。首先必須確定疲勞癥狀是否伴隨著肢體無力的發展，然后高度重視和處理可以導致患者疲勞的MS的特殊表現，如并發的感染、強直、抑郁、疼痛、睡眠障礙等。如果這些特殊表現得到改善，疲勞仍然持續存在，那么可能與生活方式有關，應采取相應的干預措施，最后可以考慮藥物治療。物理治療的方案包括有氧運動、康復訓練、能量保存策略、身體冷卻、心理學及飲食干預相結合。對于有氧運動或康復訓練對疲勞治療效果的證據不一致，盡管幾個對照研究已經報道給予康復訓練后疲勞減輕，但最近的一項隨機對照試驗并未發現明顯的益處[22]，鑒于這些臨床試驗的不同結果，顯然需要進一步的研究以解決運動的益處和風險問題，并確定最合適MS患者的運動強度。已有研究表明，直接穿冷卻背心使體溫降低可以明顯緩解疲勞，冷卻對疲勞的影響可能是通過減少Na+-K+ ATP酶的活性，從而限制ADCB的超級化；或通過減慢Na+ 內流的速度，從而提高受損軸突沖動傳導安全系數；也可能與冷卻導致白細胞產生一氧化氮減少有關，因為一氧化氮可使有髓鞘的軸突傳導失敗[11]，由此認為冷卻是通過扭轉傳導阻滯進而緩解疲勞。保存能量策略包括調整生活習慣，盡量將劇烈的活動安排在早晨進行，以及在劇烈活動之間，留出時間休息。幾項研究顯示保存能量策略可顯著緩解疲勞，并且改善生活質量[21]。飲食也很重要，最近的一項隨機對照試驗研究顯示，堅持低脂肪、低膽固醇飲食，補充橄欖油膠囊可以顯著緩解疲勞[1]。
　　㈡改善傳導阻滯的措施[11]
　　K+ 通道阻滯劑，如4-氨基吡啶（4-aminopryridine，4-AP）和3，4-二氨基吡啶（3，4-diaminopyridine，3，4-DAP）可以阻斷周圍神經郎飛結旁的鉀離子電流，通過延長動作電位的時間，從而改善沖動傳導安全系數降低的脫髓鞘軸突的傳導。另外，4-AP和3，4-DAP通過阻斷各種免疫細胞的K+ 通道，從而發揮免疫調節作用。藥代動力學方面，兩種藥物具有相似的半衰期（1~3h），且易迅速吸收。4-AP脂溶性高且可以穿過血腦屏障，從而抑制中樞和周圍神經系統的K+ 通道，而3，4-DAP親水性且主要阻斷周圍神經系統的K+ 通道。兩個試驗已經表明4-AP和3，4-DAP可以改善疲勞。
　　㈢藥物治療
　　藥物可緩解MS疲勞，如金剛烷胺、匹莫林、莫達非尼。金剛烷胺對MS疲勞治療的作用機制尚不明確。來自臨床的隨機對照試驗表明金剛烷胺可明顯緩解疲勞，因此國際上的MS臨床實踐指南將金剛烷胺作為MS疲勞治療的一線用藥[20]，我國MS診斷和治療專家共識中，也推薦其作為治療MS患者乏力和疲勞的藥物[23]。匹莫林是一種多巴胺能CNS興奮劑，2個隨機對照試驗表明有治療效果，但由于具有肝臟毒性，建議只作為短期治療[11]。莫達非尼也是一種CNS興奮劑，選擇性作用于大腦控制覺醒的區域，并且可以增加額葉皮質的活動。一項開放式研究發現，給予莫達非尼200㎎／d，可以顯著緩解MS疲勞，并且具有很好的耐受性，然而，當增加到400㎎／d時，緩解疲勞的效果反而不明顯。在一隨機雙盲安慰劑對照試驗中，給予莫達非尼100~200㎎，每日2次，結果發現莫達非尼并不優于安慰劑[24]。盡管，莫達非尼是這類患者的一種合理的治療選擇，但是仍然需要進行大量大型、長期、隨機對照研究，進一步闡述莫達非尼合適的劑量、對MS疲勞的治療效果以及相關的副作用。
　　四、 總結和展望
　　疲勞是MS常見、多層面、復雜且高度主觀的癥狀，嚴重地干擾了患者的日常生活、家庭及職業活動。由于許多因素均可導致MS疲勞的發生和發展，對于患者、家庭及醫生而言，意識到可能加重疲勞的潛在因素很重要。目前對MS疲勞的臨床研究結果尚缺乏合理的解釋，所以未來很有必要進行大型的隨機臨床研究來評估MS疲勞的病因、病理生理學以及藥物和非藥物治療措施。由于MS患者的疲勞高度依賴自我知覺評分，因此，建議同時進行有關社會心理學和心理干預的研究。為了獲得最大的益處，當對疲勞進行治療時，鼓勵采用多學科相結合的方法。

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