中樞神經系統炎性脫髓鞘病的研究進展

 

     中樞神經系統炎性脫髓鞘病以多發性硬化(multiplesclerosis,MS)為代表,有人稱之為“原發少突膠質細胞病”,它是細胞免疫與體液免疫共同參與導致的以腦脊髓白質損傷為主的疾病。

 

     當前對其病理研究表明軸索損害的程度與MS的臨床病情有一定相關性。一般臨床表現較輕或良性型的MS,往往都是軸索病變較輕者。因而,對于MS臨床分型可能與軸索病變相關,那些原發-進展型及復發-進展型MS可能軸突的損害比較重。軸索恢復的程度與預后密切相關。通過磁共振波譜能反映病變的生化本質信息,特別是反映軸索損害的程度,已證實MS軸索損害程度與臨床過程相一致。至于軸索損傷的機制,除前炎癥細胞因子、腫瘤壞死因子、基質金屬蛋白酶(MMP)、活化的氧自由基、自身抗體以及細胞介導的細胞毒性等因素之外,近來有研究表明谷氨酸興奮毒性可能與軸突損傷有關,正如有人研究肌萎縮側索硬化也與興奮性氨基酸水平過高有關一樣。

 

     Werner等觀察了MS組、非炎性其他神經系統疾病組及正常對照組的大腦,通過免疫組化的方法證實在MS早期及慢性活動期有較高的谷氨酸水平,而且病變中心最顯著。而在正常對照組及非炎性其他神經系統疾病組則無谷氨酸水平增高。至于像熱帶痙攣性癱瘓、亞急性硬化性全腦炎等腦組織也有谷氨酸酶的表達,只不過其表達不像MS那樣集中于病變部位,而是彌散的、稀松的表達。作者既往的動物實驗表明,在實驗性變態反應性腦脊髓炎(EAE)動物模型發病前、在光鏡下尚未發現有白質脫髓鞘時,在電鏡下就已發現有軸索改變,軸索內的線粒體腫脹或壞變,軸索周圍的髓鞘層狀結構開始松解或斷裂等。因而推測,軸索病變可能先于髓鞘脫失。

 

     MS的臨床研究方面,2001年新MS診斷標準已經刊出。對于新診斷標準,許多從事MS研究的專家有各種各樣的評價,有的認為該標準過細,特別是關于MS的影像標準有較多爭論,作者認為新標準的制定主要是把影像學加進了診斷中,使得診斷更加注重影像上的量化,雖然具有科學性,但操作略顯復雜。

 

     此外有人把與MS相關的一些脫髓鞘疾病稱為MS的界線類型(bordertype)且分成兩組:第一組包括兒童型MS、老年型MS、Balo同心圓硬化、Schilder髓鞘脫失性彌漫硬化;第二組包括急性播散性腦脊髓炎(acutedisseminateden-cephalomyelitis,ADEM)及視神經脊髓炎。但不知為何如此分組。

 

    有人對MS的分型比例進行研究發現:良性占15%;復發-緩解型占54%,其中60%EDSS評分在0～4分,33%EDSS評分在4.5～6.5分;繼發慢性進展型MS占20%;原發慢性進展型占11%。對于復發性視神經炎有人認為就是MS的一種亞型,在美國等一些醫學發達國家已經強調對視神經炎一定要做頭顱MRI檢查,以利早期確定是否存在MS。

 

     作為MS良性型的預測因素有以下5點:首發為視神經炎癥狀;發病時年齡40歲以下;缺乏錐體束征;首次緩解期在1年以上;起病后頭5年僅有1次加重。在MS的病因干預方面,主要還是與治療人類的T細胞介導的免疫疾病相同,需要針對先前活化的T記憶細胞進行干預,這些T記憶細胞上存在靶共同刺激受體,理論上若能將這些受體封閉,則將會控制疾病的復發或加重。有人用對EAE動物CD28進行封閉的方法,結果有一定效果。

 

     此外,國外流行的治療方法仍然是采用干擾素-β(IFN-β),其作用是可減少視神經炎發展成MS的比例,減少腦內病灶;減輕臨床病情,減緩腦萎縮的發展。但其價格昂貴,遠期療效尚待觀察。Copolymer-1作為免疫耐受治療仍在應用。有的使用氨基吡啶治療可改善MS癥狀,而Vit-D對預防MS復發有一定幫助。另有人用舒喘靈對MS進行免疫調節有一定療效。有少數造血干細胞移植治療MS的報告,但遠期療效尚難以評估。針對髓鞘活化T細胞或T細胞受體多肽疫苗的研究正在進行之中。

     關于Balo同心圓硬化是否為一獨立疾病,長期以來人們爭論難定。國內外學者做尸體解剖發現同心圓病灶的同時,又發現有均質性脫髓鞘病灶。另有學者報道,Balo同心圓硬化患者頭顱MRI可見同心圓病灶與MS樣小病灶同時存在,在減激素時腦干又出現新的小病灶,這些均支持此病可能為MS的一種特殊類型。對同心圓帶的成因尚有爭議,Moore等認為這些帶可能代表著髓鞘再生,其位于急性脫髓鞘進展期的邊界;病灶中心是最舊區,離中心區越遠,脫髓鞘年齡越小。然而,Yao等認為該帶代表脫髓鞘早期,而非再生髓鞘;Ng等研究發現1例Balo同心圓硬化患者病灶呈同心圓樣顯著強化,提示其脫髓鞘帶可能是同時發生的,而非進展性的。對于Balo同心圓硬化的診斷目前尚無統一看法,1994年Sekijima提出其必備條件是急性發病的進行性重癥大腦損害癥狀。

 

     但近年來據國內外文獻報道,Balo同心圓硬化臨床癥狀輕重程度并非為診斷關鍵,而MRI的典型改變——大腦白質可見急性期雙重構造病變(friedegg-like,煎蛋樣)及亞急性期的同心圓層狀改變是診斷的重要指標。所謂“煎蛋”樣結構是指同心圓硬化MRI掃描在急性期T2相可見病灶中心類圓形高信號和周邊較高信號構成似“煎蛋”樣的雙重結構病灶;T1WI相應呈低和較低信號。而亞急性期(發病后約1個月),病變中央區T2相高信號漸淡化,病灶內高低信號相互交疊,排列成層狀,即同心圓病灶,Gd-DTPA的增強效應也較急性期減弱。隨著時間推延,Balo同心圓硬化MRI異常病灶縮小,并且不再強化。其特征性的同心圓表現持續時間不定,從6.5周至1年不等。關于ADEM能否復發,一般主張ADEM是單時相的,臨床無復發。但是,Cohen總結了1983—1998年的21例患者發現,其中復發5例(24%),其中2次發病2例,3次發病2例,4次發病1例。復發出現在首次發病后1.5～32個月。復發的9次病變有6次是累及同樣的部位。神經精神癥狀是復發的主要表現。皮質類固醇治療效果較好。總之,復發的ADEM比以前所認識的ADEM更普遍。對于ADEM與MS的關系,有人認為ADEM是一類臨床綜合征的統稱。因為通過隨訪發現有的以前診斷為ADEM的患者,后來被確診為MS。有人對40例成人ADEM進行隨訪(8～137個月),其中14例(35%),特別是那些無前驅癥狀的患者,后來確診為MS。而ADEM者患病年齡較大,更常見前驅感染,臨床常有腦干受累癥狀,腦脊液(CSF)中白蛋白成分較高,影像學檢查常可見幕下病變。因而有學者認為ADEM是MS的一種變異或亞型,而不是一個獨立的疾病實體。

 

    可從以下幾點區分ADEM和MS:

     (1)臨床上ADEM多表現為共濟失調、頭痛、嘔吐、抽搐發作、意識障礙。

     (2)ADEM雖CSF蛋白可增高,但寡克隆帶常陰性。

     (3)CSF電泳發現球蛋白β1成分在MS患者(92.2%)顯著減少,而在ADEM中明顯較高。

     (4)ADEM仍為單時相多,灰白質多病灶受累,而MS仍為多時相的,白質病變為主。

     (5)ADEM影像學上的病灶出現稍晚,病灶可消失,而MS可遺留較多病灶。

     (6)ADEM對激素治療比MS反應更敏感。

 

     總之,應重視中樞神經系統炎性脫髓鞘病的診治,它已遠不是既往所認識的僅是白質受累或脫髓鞘,而是MS與視神經炎、Balo同心圓硬化及ADEM有著相關的聯系,需要在臨床工作中注意密切隨訪,并注意與其他疾病鑒別。對于年輕患者頭顱MRI有白質病變表現時,不要輕意地診斷腦梗死,可結合現代MRI多種檢查方法輔助診斷。