利魯唑治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)的藥理作用

    肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)或運動神經(jīng)元疾病是一種漸進的致命性神經(jīng)變性疾病。該病有兩種發(fā)病形式，肢體發(fā)病或延髓發(fā)病，兩者均表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致漸進性和不可逆的肌肉消瘦和無力。盡管該病的發(fā)病機理尚未完全弄清，但谷氨酸毒性是神經(jīng)元損傷的一種可能病因因此目前已將能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸水平的藥物作為可行性療法。

    苯并噻唑類藥物利魯唑就是這類抗谷氨酸藥物，其神經(jīng)保護作用機理復(fù)雜，涉及幾個不同過程。已經(jīng)知道的是它能抑制谷氨酸在突觸前釋放并能與受體結(jié)合防止谷氨酸的激活。本品也可使神經(jīng)末梢及細胞體上的電位依賴性鈉通道失活．刺激依賴G蛋白的信號傳導(dǎo)過程。在體外，本品能保護所培養(yǎng)的運動神經(jīng)元免受谷氨酸激活的毒性影響，并防止ALS病人因缺氧或暴露于CSF中的毒性因素而導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡。在脊柱運動神經(jīng)元變性的小鼠模型中，本品能改善其可動性�？诜�給藥后，本品能被迅速吸收，給藥60-90分鐘內(nèi)達到血藥濃度峰值。約90％的藥物被吸收，絕對生物利用度為60％。本品經(jīng)肝代謝，主要隨尿排出，消除半減期為9—15小時。

    在最初的一項包括155例AIS患者的雙盲研究中，本品治療組病人l2個月生存率為74％，而安慰劑組為58％。此外，延髓發(fā)病病人的1年生存率，本品與安慰劑組分別為73％和35％，麗肢體發(fā)病病人的1年生存率兩者分別為74％和64％。研究還證實，經(jīng)本品治療的病人其肌肉減退明顯較慢。在第二項包括959例AIS病人的多中心雙盲試驗中，又一次證明本品治療組生存率明顯較高(57％對50％)。但治療18個月后肢體發(fā)病亞組與延髓發(fā)病亞組聞或在肌肉測試中未發(fā)現(xiàn)有顯著差異。考慮到研究中AIS病人生存結(jié)果有較大差異，為對這些結(jié)果作進一步評價，還要使用c模型(補償已知的預(yù)后因素)。該模型證實治療18個月后治療組病人死亡危險率降低了35％。

    一般來說，本品耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)是乏力、惡心、頭痛、腹痛、嘔吐、肝功能測試值升高、頭暈、心動過速、嗜睡、口周感覺錯亂。本品使用時應(yīng)注意：
    (1)在專家指導(dǎo)下開始治療；
    (2)伴嚴重肝病的患者，妊娠期及哺乳期婦女禁用，腎功能不全者慎用；
    (3)輕、中度肝病患者在治療前及治療期間要監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶值，若轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常值的5倍時，需中止治療；
    (4)提醒病人報告因輕微的中性粒細胞減少所致的發(fā)熱性疾病。

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