2007年12月1-3日,第18屆國際肌萎縮側索硬化癥/運動神經(jīng)元病(ALS/MND)專題研討會在加拿大多倫多召開。會議就ALS的發(fā)病機制、病理生理、臨床基因診斷和生物學標記物、細胞生物學和病理、流行病學、動物模型、臨床電生理和影像學技術、臨床藥物研究和設計、治療策略和臨終關懷等十余個專題進行了交流。北京協(xié)和醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院、中山大學第一醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院的9篇壁報參與了交流。國內(nèi)參會專家崔麗英、蒲傳強、樊東升、張成、李曉光、張俊、黃旭升、商慧芳、李存江、吳志英、盧家紅、及姚曉黎共同撰寫了本期會議報道。

    諸藥優(yōu)劣初露端倪,臨床研究尚需深入

     利魯唑是目前全球唯一經(jīng)美國FDA批準治療ALS的有效藥物。各國研究者也對其他藥物的療效和安全性進行了探討。

     TRO19622患者耐受性良好

     體內(nèi)外研究均證實TRO19622(低分子量膽固醇樣分子)具有促進神經(jīng)元生存及神經(jīng)再生的作用。法國研究者將36例ALS患者分為3組,分別給予TRO19622口服125、250、500 mg/d連續(xù)1個月,發(fā)現(xiàn)患者能較好耐受該藥。

     血管內(nèi)皮生長因子、血管生成因子和粒細胞集落刺激因子可能安全有效

     俄羅斯研究者予5例ALS患者每月1次對6個不同部位肌肉注射編碼血管內(nèi)皮生長因子和血管生成因子的腺相關病毒,觀察臨床療效和安全性。10個月后,對照組5例中有2例死亡,試驗組全部生存。隨訪1年兩組患者病情進展速度無明顯差別,試驗組患者未發(fā)生嚴重不良反應,僅在注射后數(shù)小時出現(xiàn)流感樣癥狀。研究仍在進行。

     意大利一項多中心臨床試驗(n=20)證實,皮下注射粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療ALS安全性較好,副作用輕微。北京大學第三醫(yī)院類似研究(n=13)的初步結果提示,重組人類G-CSF(rhG-CSF)可能短期延緩ALS患者神經(jīng)功能缺損的進展,但有待大樣本研究。

     雷沙吉蘭、依達拉奉、一水肌酸嶄露頭腳

     以色列研究者對18例ALS患者的初步觀察發(fā)現(xiàn),雷沙吉蘭(rasagiline,一種被體內(nèi)外研究證實有神經(jīng)保護作用的新型抗帕金森病藥)2 mg/d可能對控制病情進展有積極作用,值得進一步研究。

     日本學者對49例ALS患者進行的非隨機研究提示,對生存時間超過3年的患者,自由基清除劑依達拉奉可能有利于阻止病情進展。

     美國學者分析3項(n=386,其中治療組191例)隨機、安慰劑對照的臨床試驗結果發(fā)現(xiàn),一水肌酸有延長ALS患者生存期的傾向。

     沙利度胺可能弊大于利

     ALS轉(zhuǎn)基因小鼠實驗提示,沙利度胺具有較強的抗炎作用,并可延長病鼠生存期。但來自德國的隨機隊列研究證實,沙利度胺可使ALS患者發(fā)生嚴重心動過緩,并提示這一副作用很可能與ALS患者自主神經(jīng)系統(tǒng)的亞臨床損害有關。

     丙戊酸未顯示療效

     荷蘭Utrecht大學研究者進行了一項使用丙戊酸治療163例ALS患者的隨機、安慰劑對照的序列研究。結果提示丙戊酸在延長患者生存期及延緩病情進展方面未顯示療效,對患者外周血單個核細胞中SMN mRNA及蛋白表達也沒有影響。

     米諾環(huán)素似乎有害無益

     對來自美國31個中心的412例ALS患者進行的隨機、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn),米諾環(huán)素(400 mg/d)治療組患者病情加重較對照組更快(P=0.005),兩組患者的生存率、日常生活能力及嚴重不良反應無差別,提示米諾環(huán)素治療ALS有害無益。

    重視護理與生命支持,提高患者生活質(zhì)量

     本次會議關于ALS對癥治療和護理的內(nèi)容占了相當比例。臨床專家、患者、護理人員、新聞工作者對救治ALS過程中使用無創(chuàng)通氣的指征、進行胃造口和氣管切開的時機、如何提高患者生活質(zhì)量以及精神關懷和護理等進行了熱烈的討論。

     德國Borasio教授:強調(diào)維持和提高患者的生活質(zhì)量

     德國Borasio教授指出,對現(xiàn)階段尚不能治愈的疾病如ALS/MND,應在患者整個生命過程中給予其最高的生活質(zhì)量。生活質(zhì)量不僅體現(xiàn)在身體器官功能方面,更重要的是體現(xiàn)在人生的價值、生命的尊嚴和意義、對治愈的希望等。患者的家庭成員和護理人員在這方面起關鍵作用。

     英國Oliver醫(yī)師:各種生命支持手段如何選擇

     英國Oliver等對英國、美國和日本醫(yī)師對ALS患者進行胃造口、無創(chuàng)性通氣支持、氣管切開和終止生命支持的選擇進行了研究。對112份調(diào)查問卷的分析表明,各國被調(diào)查患者年齡和性別比例相似,日本患者生存時間最長,主要原因是日本使用無創(chuàng)及有創(chuàng)通氣治療比例最大。英國、美國和日本患者中接受胃造口者分別占23%、50%和35%,無創(chuàng)通氣者占13%、20%和36%,有創(chuàng)通氣者占4%、0和9%。所有患者中86%死于呼吸衰竭或肺炎。美國Albert醫(yī)師強調(diào),長期機械通氣可延長患者生命。日本報告一例患者已接受氣管切開及正壓通氣等綜合治療13年,他仍期待著被治愈的一天。

     法國Clavelou醫(yī)師:鼻飼可改善患者生活質(zhì)量

     法國Clavelou醫(yī)師報告了一項關于鼻飼對ALS患者生活質(zhì)量和存活率影響的前瞻性研究的結果。2003年1月至2007年1月,他們對法國16個教學醫(yī)院接受和不接受鼻飼的ALS患者每3個月進行一次生活質(zhì)量量表評估及體重和呼吸功能的測試。他們共收集到383例患者(男213例,女170例),平均年齡為61歲。115例因明顯體重下降、進食時間長、吞咽困難用鼻飼,63例拒絕鼻飼。結果顯示,鼻飼半年以上的患者體能和生活質(zhì)量均有改善,存活時間延長。

     新技術、新工具:輔助患者說寫交流

     近年來,輔助ALS患者說話和寫字的技術有較大發(fā)展,有的已轉(zhuǎn)化為商品,包括語言的表達、輸出、接收和微處理器的裝置。眼跟蹤系統(tǒng)裝置可有效改善重癥患者通過鍵盤與外界的交流。自動語言識別系統(tǒng)適用于構音障礙的患者,能將含糊不清的語言變成可識別的話語。實際上,提高ALS患者與外界交流的能力,也是一種重要的治療方法和提高生活質(zhì)量的手段。

    嗅鞘細胞治療引發(fā)爭議

     荷蘭學者Leonard H. van den Berg一篇題為“Unproven cell-based treatments for ALS/MND: Lessons from Beijing”的報告引起了中國同行的注意。他結合德國魯?shù)婪蚪淌谠L問北京某醫(yī)院神經(jīng)再生和功能康復研究所的照片,對該院使用4~5月齡流產(chǎn)胎兒嗅鞘細胞進行脊髓和(或)腦內(nèi)雙側放射冠注射治療ALS的情況進行了多方面的介紹和分析。

     他對該院治療的12例患者進行了前瞻性隊列研究,分別于治療前2、4個月,治療開始前及治療后4、12個月進行系統(tǒng)評價。

     結果表明,7例患者注射后1天內(nèi)即感覺功能有改善或肌力增加,3例無變化,2例病情加重。10例死亡,中位生存期為2.9年。1例出現(xiàn)深靜脈血栓,1例因肺炎出現(xiàn)呼吸衰竭,1例每天需要輔助呼吸16小時以上。

     他的結論是,沒有證據(jù)提示嗅鞘細胞注射治療ALS具有長期(4周以上)療效,并且該治療具有較多副作用的危險,包括感染、呼吸功能減退、血栓及高額費用。該治療有短期(4周以內(nèi))療效并非是發(fā)生了神經(jīng)功能重建,而可能與使用激素、安慰劑效應、功能鍛煉及良好的護理和人文關懷有關。