開浦蘭(左乙拉西坦)治療小兒癲癇新進展

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2010/5/19 2:19:00

    癲癇是一種發病率較高、危害性較大的神經系統疾病，全世界約有500萬人患病，半數以上在l0歲以內起病，多數需長期服藥或終生服藥，故小兒癲癇的用藥一直是兒科研究的重點。左乙拉西坦（1evetiracetam 開浦蘭）是一種新型的抗癲癇藥，1998年在歐洲及美國上市，在治療難治性部分發作及繼發性全面發作的成人患者，療效優于其他抗癲癇藥物（AEDs）。本文擬就其在小兒癲癇治療的進展作一綜述。

1 研究樣本和方法的選擇
    近年來對開浦蘭治療小兒癲癇的研究越來越細致，更傾向于某一類型癲癇用藥的研究，如AlbertoVerrotti研究組及Deron V.Sharpe研究組的研究人群為少年肌陣攣（JME）患者，前者采用單用開浦蘭長期治療觀察其療效，后者則研究開浦蘭與另一抗癲癇新藥Valproate副作用的比較，采用的為多中心性、大樣本、前瞻性研究。Petra M.C.Callenbach小組和Celina vonStuelpnagel小組則以小兒難治性癲癇為研究對象，分別為加用開浦蘭和單用開浦蘭的療效觀察。而Eric HKossof等則研究小樣本良性羅朗多的癲癇在單用開浦蘭后語言功能的改善所有研究均為青少年人群，年齡不超過16歲。

2 給藥途徑
    開浦蘭口服后很快吸收，吸收完全（>95％），很快達到穩態血藥濃度，其藥代動力學呈線性，生物利用度高（近100％），且不受食物影響，蛋白結合率低（<10％）。表觀分布容積與體液接近（0.5～0.7L/kg）；66％以原形經腎臟排出，24％經酶水解乙酰胺基而代謝（與肝臟細胞色素P450無關，也不誘導或抑制肝藥酶活性，故臨床上藥物間相互作用小），代謝產物（ucb L057）亦經腎臟排泄，無藥理學活性。開浦蘭的血漿半衰期約為6～8h，小兒給藥的劑量按體重計算。起始劑量為l0mg/kg/day，最大劑量為60mg/kg•d，各研究中心的平均劑量不同，Petra MC Callenbach研究發現開浦蘭的療效與劑型（即溶液和片劑）無關。

3 藥物療效的研究
    意大利研究組報告了單用開浦蘭治療JME的療效。人組32例，男20例，女12例，JME發作的平均年齡13歲，首次單用開浦蘭治療，療程6～12個月。6個月時療效評價顯示其中15例發作消失，14例發作明顯減少，3例作用輕微，12個月時療效評價29例發作消失，3例發作明顯減少。均無嚴重不良反應。

    德國研究組進行了一個隨機、前瞻性研究，觀察少年兒童時期起病的難治性癲癇，長期加用開浦蘭治療的效果和保持率。人選患者129例，男83例。女46例，平均年齡10.6歲，療程3年。6個月時有35例（27.1％）發作明顯減少，其中5例發作消失，有效與無效患者間在用藥劑量上無差別，3年后的保持率為22.5％。荷蘭研究組同同樣進行了一項多中心、隨機、合用開浦蘭治療難治性癲癇的研究患者33例，平均年齡8.5歲，在至少使用2種抗癲癇藥物的基礎上加用開浦蘭，起始劑量10mg/kg•d。根據需要加量。最大劑量60mg/kg•d，觀察26周。與基礎發作次數相比，用藥12周時，39.4％的病人發作明顯減少：26周時，51.5％的病人發作明顯減少，27.3％的病人發作消失。用藥保持率為69.7％，4例因為無效退出。4例因發作次數增加或發作嚴重而退出，2例因攻擊性行為退出。結果顯示開浦蘭對全身發作和部分發作癲癇均有效，而對部分發作性效果更好。

    美國賓夕法尼亞一項回顧性研究中，81例確診兒科癲癇患者中有18例接受單用開浦蘭治療，16例為其他抗癲癇藥無效或嚴重副作用轉為開浦蘭，2例為起始用藥，其中14例為部分發作，4例為全身發作，平均年齡9.6歲，用藥劑量范圍14～60mg/kg•day，觀察期3年。結果11例發作消失，1例發作次數明顯減少，6例發作無明顯改變。

    美國另一項針對JME患兒的研究，將開浦蘭與JME的一線藥物Valproate進行比較，16例為起始用藥，14例為轉用開浦蘭，最終治療劑量12～50mg/kg•d。治療觀察期1年以上。結果顯示。24例患者發作消失，2例發作改善。雖然開浦蘭治療的有效率和失敗率與Valproate比較無明顯優越性，但開浦蘭長期使用副作用少，鑒于JME需終生治療，因此，該項目研究者建議將開浦蘭做為治療女性及兒童JME的一線藥物。

    針對以往新藥研究中存在入選病例經過了嚴格挑選和臨床研究時間短等不足，荷蘭一研究機構開展了抗癲癇新藥開浦蘭和TPM（topiramate）的多中心，大范圍，長期的回顧性的對比研究，429例服用，TPM，時間為1993～2003年期間。301例使用開浦蘭，時間為2001～2003年間。一年的用藥保持率開浦蘭為65.6％，TPM 為51.7％，兩年的保持率仍是開浦蘭高。嚴重副作用方面，TPM（主要為神經內分泌改變，21.9％）高于開浦蘭（主要為情緒改變，6.0％），二者治療的無效率接近，用藥6個月后發作消失率TPM 在11.6～20.0％，開浦蘭在11.1～14.3％。

    美國的一項試驗顯示，開浦蘭在提高LKS（Landau-Kleffner syndrome）語言功能和減少BRE（Benignrolandic epilepsy）發作的基礎上，開浦蘭能改善和提高小兒 BRE的語言功能選取6例6～12歲的BRE患者，伴有聽力性理解功能和語言記憶障礙。開浦蘭用量為40mg/kg•d 。6個月后檢測發現5例發作明顯減少，發作平均次數從2.7減少到1.0，3例聽力理解功能障礙者表現正常，5例記憶力明顯提高。

4 不良反應
    開浦蘭安全范圍大，不良反應少。耐受性好。動物實驗表明，其在較大劑量時，不良反應局限于肝和腎。無致癌、致畸、致突變和免疫毒性作用。在臨床研究中，較多見的不良反應為嗜睡（15％）、乏力（15％）、頭痛（14％）及感染（13％）等，因為不良反應而停藥的病例較少。各研究中心發現兒科使用開浦蘭治療癲癇存在情緒變化方面的副作用如：行為能力的惡化（多動，攻擊行為），易激惹，認知的變化（幻覺）等，但表現不嚴重，多可以忍受不需停藥。

    綜合以上研究表明，開浦蘭可應用于多種兒童癲癇，療效較好，副作用輕微。

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