治療肌萎縮側(cè)索硬化癥藥物--利魯唑

    肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種進(jìn)行性加重的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病，由于這類(lèi)疾病的病因、發(fā)病機(jī)制尚不明了，其治療也是臨床上的一個(gè)難題。利魯唑(Riluzole)用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥，可延長(zhǎng)患者的存活期，推遲或延緩其呼吸功能障礙。 
 

     ■藥理作用與機(jī)制

    利魯唑能透過(guò)血腦屏障，主要通過(guò)抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸和天冬氨酸)的釋放，抑制興奮性氨基酸的活性及穩(wěn)定電壓依賴(lài)性鈉通道的失活狀態(tài)來(lái)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。多種體外細(xì)胞膜模型均證明，利魯唑可減少興奮性遞質(zhì)的毒性作用，增加細(xì)胞的存活率。在嚙齒動(dòng)物的研究中，利魯唑具有抗驚厥作用，這種性質(zhì)與二羧基氨基酸的拮抗劑相似，能抵抗興奮性氨基酸所誘導(dǎo)的腦皮質(zhì)中鳥(niǎo)苷單磷酸的升高和嗅結(jié)節(jié)、紋狀體中的乙酰膽堿的釋放，因此，推測(cè)利魯唑可拮抗興奮性氨基酸如谷氨酸的傳遞。在急性腦缺血模型中，利魯唑可減少記憶功能損傷及海馬錐體神經(jīng)元的變性。在動(dòng)物谷氨酸損傷模型中，利魯唑?qū)μナ筮\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元有明顯保護(hù)作用，且與劑量相關(guān)。因此，利魯唑?qū)�肌萎縮側(cè)索硬化癥的治療作用可能與以下3種機(jī)制有關(guān)：抑制谷氨酸釋放；制興奮性氨基酸受體受刺激后的反應(yīng)(阻斷興奮性氨基酸受體)；定電壓依賴(lài)性鈉通道的非激活狀態(tài)(抑制神經(jīng)末梢和神經(jīng)元細(xì)胞體上的電壓依賴(lài)性鈉通道)。 
 

     ■藥物動(dòng)力學(xué)

    利魯唑口服后約有90%吸收，生物利用度為60%，服藥后1～1.5小時(shí)達(dá)高峰濃度，主要在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物最后通過(guò)腎臟隨尿液排出。尿中未代謝的利魯唑含量小于總量的10%，不到10%的利魯唑代謝產(chǎn)物通過(guò)糞便排出，高脂飲食可能降低單劑利魯唑的吸收。研究發(fā)現(xiàn)，病人的個(gè)體差異很大，女性清除率比男性低32%，不吸煙者比吸煙者低36%。
 

     ■療效評(píng)價(jià) 

    兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，來(lái)自法國(guó)和比利時(shí)的155例門(mén)診患者，其中32例有早期延髓麻痹癥狀，123例有肢體癥狀，隨機(jī)分為兩組，分別服用利魯唑每日100毫克或安慰劑。每個(gè)患者每?jī)蓚�(gè)月體檢1次，評(píng)定肌肉功能及呼吸功能，評(píng)估體質(zhì)狀況及臨床全面癥狀，評(píng)定的終點(diǎn)為死亡或行氣管切開(kāi)術(shù)。在治療12個(gè)月后，安慰劑組78人中有45人存活，占58%，治療組77人中有57人存活，占74%，兩組生存率差異顯著；而治療21個(gè)月后，安慰劑組29人(37%)仍存活，利魯唑組38人(49%)仍存活，差異不顯著；兩組平均存活時(shí)間安慰劑組為449天，治療組為532天。研究者認(rèn)為，利魯唑早期明顯延長(zhǎng)了生存時(shí)間，且減慢了肌力的衰退。 
 
    另一項(xiàng)來(lái)自北美及歐洲31個(gè)中心的試驗(yàn)，959例患者分別接受安慰劑和利魯唑每日50毫克、100毫克及200毫克的分別治療。利魯唑每日100毫克治療18個(gè)月后，可減少35%的死亡率及氣管切開(kāi)率，療的最有效期為治療初12個(gè)月。試驗(yàn)結(jié)果表明，利魯唑具有很好的耐受性，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但無(wú)法緩解肌力的衰退，可能藥物的副作用是影響肌力評(píng)分的因素之一。法國(guó)一項(xiàng)844例肌萎縮側(cè)索硬化癥患者雙盲、對(duì)照試驗(yàn)表明，利魯唑可明顯延長(zhǎng)患者氣管切開(kāi)前的生存時(shí)間，經(jīng)服用利魯唑每日50毫克、100毫克和200毫克12個(gè)月后，其死亡率及氣管切開(kāi)率較對(duì)照組分別下降24%、34%和31%。
 

     ■不良反應(yīng)及其對(duì)策

     研究發(fā)現(xiàn)，利魯唑的不良反應(yīng)為無(wú)力、瞌睡、眩暈、惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、口周感覺(jué)異常等，發(fā)生率似與劑量有關(guān)，其他的不良反應(yīng)還有輕微的血壓升高，肝臟酶指標(biāo)升高及粒細(xì)胞減少。對(duì)可能出現(xiàn)的粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)，必須監(jiān)測(cè)血紅蛋白、血細(xì)胞壓積、血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在治療初期1～3個(gè)月，每月檢查1次，以后每3個(gè)月檢查1次，如發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少須及時(shí)中止治療；同時(shí)測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，如有升高，應(yīng)增加檢測(cè)次數(shù)，如升高5倍于正常值，議每周測(cè)定，如升高10倍于正常值或臨床出現(xiàn)黃疸，必須終止治療。