驍悉-----預(yù)防和治療器官移植后排斥反應(yīng)

 

 

 

 

 

 

    霉酚酸酯(簡(jiǎn)稱(chēng)MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類(lèi)衍生物。MPA是高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，可抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。MPA對(duì)淋巴細(xì)胞具有高度選擇作用。 

 

藥代動(dòng)力學(xué)   

    口服后迅速大量吸收，并代謝為活性成份MPA。口服平均生物利用度為靜脈注射的94%(根據(jù)MPA曲線(xiàn)下面積)，口服后在循環(huán)中測(cè)不出MMF。腎移植病人口服MMF，其吸收不受食物影響，但進(jìn)食后血MPA峰值將降低40%。由于腸肝循環(huán)作用，服藥后6-12小時(shí)將出現(xiàn)第二個(gè)血漿 MPA高峰，與消膽胺同時(shí)服用將使MPA曲線(xiàn)下面積減少約40%，表明MPA通過(guò)腸肝循環(huán)的量很多。在臨床有效濃度下，97%的MPA與血漿蛋白結(jié)合。MPA主要通過(guò)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，代謝成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG無(wú)藥理活性。MMF代謝成的MPA有極少量(<1%)從尿液排出，多數(shù)(87%)以MPAG的形式從尿液排出。移植后近期內(nèi)(<40日)，平均曲線(xiàn)下面積(AUG)和血峰值(Cmax)比正常志愿者和移植腎功能穩(wěn)定的病人約低50%。單劑研究顯示，嚴(yán)重的慢性腎功能損害(腎小球?yàn)V過(guò)率<25 mL/分/1.73 m2)。MPA曲線(xiàn)下面積比正常志愿者和輕度腎功能損害病人高25-75%。同樣情況下，MPAG曲線(xiàn)下面積高3-6倍，與MPAG主要由腎臟排出一致。尚未進(jìn)行嚴(yán)重慢性腎功能損害病人的MMF多次劑量藥物動(dòng)力學(xué)研究。移植手術(shù)后，腎功能延遲恢復(fù)的MPA 0-12小時(shí)曲線(xiàn)下面積與無(wú)腎功能延遲恢復(fù)的者無(wú)顯著差異。但無(wú)活性成分的MPAG，其0-12小時(shí)曲線(xiàn)下面積比腎功能正常恢復(fù)病人高2-3倍。在酒精性肝硬化志愿者，肝臟實(shí)質(zhì)疾病對(duì)MPA的糖苷酸化過(guò)程相對(duì)無(wú)影響，嚴(yán)重的膽道損害，如原發(fā)性膽性肝硬化，可能對(duì)這一過(guò)程產(chǎn)生影響。 

 

適應(yīng)癥   

    預(yù)防同種腎移植病人的排斥反應(yīng)及治療難治性排斥反應(yīng)，可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用。 

 

用法用量   

    預(yù)防排斥劑量 應(yīng)于移植72小時(shí)內(nèi)開(kāi)始服用。腎移植病人服用推薦劑量為1 g，1日2次。口服2 g/日比口服3 g/日安全性更高。

    治療難治性排斥反應(yīng) 在臨床試驗(yàn)中，治療難治性排斥的推薦劑量為1.5 g/次，2次/日。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值小于1.3 x 103/mL)，應(yīng)停藥或減量。對(duì)有嚴(yán)重慢性腎功能損害的病人(腎小球?yàn)V過(guò)率小于25 mL/分/1.73 m2)，應(yīng)避免超過(guò)1 g/次，每日2次的劑量(移植后即刻使用除外)。對(duì)這些病人應(yīng)仔細(xì)觀察。對(duì)移植后腎功能延期恢復(fù)的病人不需要作劑量調(diào)整。 

 

不良反應(yīng)   

    服用本藥后，主要的不良反應(yīng)包括 ：嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，白細(xì)胞減少癥，敗血癥，尿頻以及某些類(lèi)型的感染的發(fā)生率增加。偶見(jiàn)血尿酸升高、高血鉀、肌痛或嗜睡。 

 

禁忌癥   

    對(duì)MMF或MPA發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的病人不能使用本藥。 

 

注意事項(xiàng)   

    服用本藥的病人在第一個(gè)月每周1次進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，第二和第三個(gè)月每月2次，余下的一年中每月1次，如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)小于1.3 x 103/uL)時(shí)，應(yīng)停止或減量使用本藥，并對(duì)這些病人密切觀察。

    嚴(yán)重慢性腎功能損害(腎小球?yàn)V過(guò)率小于25 mL/分/1.73 m2)的病人服用單劑量后，血漿MPA和MPAG的曲線(xiàn)下面積比輕度腎功能損害的病人及健康人高。應(yīng)避免使用超過(guò)1 g/次，每日2次的劑量，并且應(yīng)對(duì)這些病人密切觀察。

    腎移植后腎功能恢復(fù)的病人，平均0-12小時(shí) MPA曲線(xiàn)下面積與正常恢復(fù)病人相仿。但MPAG的0-12小時(shí)曲線(xiàn)下面積前者比后者高2-3倍。對(duì)這些腎功能延遲恢復(fù)的病人無(wú)須作劑量調(diào)整，但應(yīng)密切觀察。

    接受免疫抑制療法的病人常使用聯(lián)合用藥方式。本藥作為聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制藥物時(shí)，有增加淋巴瘤和其它惡性腫瘤(特別是皮膚瘤)發(fā)生的危險(xiǎn)。這一危險(xiǎn)性和免疫抑制的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，孕婦及哺乳期婦婦用藥中應(yīng)為是否可從人乳中分泌尚不清楚。免疫系統(tǒng)的過(guò)度抑制也可能導(dǎo)致對(duì)感染的易感性增加。臨床試驗(yàn)中，本藥已與以下藥物聯(lián)合應(yīng)用：抗淋巴細(xì)胞球抗體、環(huán)孢素和皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，以預(yù)防排斥反應(yīng)和治療難治性排斥反應(yīng)。 

 

孕婦及哺乳期婦女用藥   

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)本藥有致胎兒畸形的可能。盡管還未對(duì)孕婦作充分和良好的對(duì)照研究，只有在本藥的潛在優(yōu)點(diǎn)超過(guò)對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)方予應(yīng)用。應(yīng)在妊娠試驗(yàn)陰性后，才開(kāi)始服用本藥。服用本藥期間，應(yīng)采取有效避孕措施。對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)MMF可通過(guò)乳汁分泌，是否可從人乳中分泌驍尚不清楚，并且，MMF能對(duì)哺乳期嬰兒可能有潛在的嚴(yán)重副作用，應(yīng)根據(jù)MMF對(duì)于母親的重要性作出用藥決定。 

 

兒童用藥   

    兒童使用該藥的安全性和有效性尚未確證。 

 

藥物相互作用   

不能與硫唑嘌呤同時(shí)使用，對(duì)這兩種藥物的同時(shí)使用尚未進(jìn)行試驗(yàn)。

已注意到消膽胺能顯著減少M(fèi)PA線(xiàn)曲下面積。

本藥不應(yīng)與能干擾腸肝再循環(huán)的藥物同時(shí)使用，因這些藥物可能會(huì)降低本藥的藥效。

和阿昔洛韋同時(shí)服用時(shí)，MPAG和阿昔洛韋 的血漿濃度較兩種藥物單獨(dú)服用時(shí)為高。當(dāng)腎功損害時(shí)，MPAG和阿昔洛韋的血漿濃度都升高。這兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)性地通過(guò)腎小管排出，可能會(huì)進(jìn)一步增加兩種藥物的濃度。

制酸藥物和氫氧化鎂以及氫氧化鋁：同時(shí)服用制酸劑時(shí)，MMF的吸收減少。

消膽胺 ：健康人先期服用消膽胺4 g/次，每日3次，4日后給予單劑量MMF 1.5 g，MPA的曲線(xiàn)下面積減少40%。

環(huán)孢素A的藥物動(dòng)力學(xué)不受MMF的影響。

更昔洛韋 ：未觀察到MMF和靜脈注射更昔洛韋之間有藥物動(dòng)力學(xué)的交叉作用。

口服避孕藥 ：目前尚未發(fā)現(xiàn)MMF和口服避孕藥1 mg炔諾酮/35 ug炔雌醇之間有相互影響。但這只是單次劑量研究所得出的結(jié)論，并不能排除長(zhǎng)期服用本藥后改變口服避孕藥的藥物動(dòng)力學(xué)的可能性。這可能導(dǎo)致口服避孕藥的藥效降低。

磺胺甲基異唑 ：對(duì)MPA的生物利用度無(wú)影響。

其它藥物 ：給猴子同時(shí)服用丙磺舒和MMF，可使血漿MPAG曲線(xiàn)下面積增加3倍。為此，其它經(jīng)腎小管排出的藥物可與MPAG競(jìng)爭(zhēng)，從而使血漿MPAG或這些藥物的濃度升高。 

 

藥物過(guò)量   

    在人類(lèi)尚無(wú)MMF劑量過(guò)大的報(bào)道。血透不能清除MPA，而當(dāng)MPA 血漿濃度極高時(shí)(>100 ug/mL)，能清除小部分MPAG。MPA可通過(guò)藥物排出增加(如給予消膽胺)而得到清除。