【摘要】  驍悉（cellcept）是免疫抑制劑，它通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶（IMPDH），選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖，對(duì)移植排斥和自身免疫性疾病等均有良好效果。另外，驍悉具有副作用小，沒有肝腎毒性的特性，在臨床上已得到廣泛應(yīng)用，應(yīng)用前景良好。本文綜述了驍悉的作用機(jī)制、藥物動(dòng)力學(xué)及其在兒童風(fēng)濕病中的應(yīng)用進(jìn)展。

 

兒童風(fēng)濕病包括幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、皮肌炎等，在治療中免疫抑制劑（包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、驍悉、甲氨蝶呤等）的應(yīng)用起到非常重要的作用。驍悉在成人風(fēng)濕病中的應(yīng)用較多，療效優(yōu)于其他免疫抑制劑而副作用小。近幾年在兒童風(fēng)濕病中的應(yīng)用也逐步增多，取得了良好的效果。本文將驍悉的作用機(jī)制、藥物動(dòng)力學(xué)及其在兒童風(fēng)濕病中的應(yīng)用綜述如下。

 

 

    1  驍悉的生物學(xué)特性及作用機(jī)制

 

 1.1  藥物動(dòng)力學(xué)  驍悉（cellcept），其化學(xué)名為麥考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF），是麥考酚酸（mycophenolic acid,MPA）的2-乙基酯類衍生物。MMF口服后迅速被腸道吸收，經(jīng)腸壁、肝臟及其他組織脫酯化，迅速轉(zhuǎn)化為有活性作用的MPA。靜脈注射MMF后，測定其t1   2少于2min［1］。MMF進(jìn)入人體后，生物利用度達(dá)94%［2］。靜注或口服8～12h后，MPA濃度有輕度回升，此現(xiàn)象與腸肝循環(huán)有關(guān)［1］。Sugioka等［3］的實(shí)驗(yàn)研究顯示：MMF在人工消化液中是穩(wěn)定的。在不同器官組織中MMF轉(zhuǎn)變成MPA的速率依次是肝臟＞腎臟＞血漿＞小腸上皮細(xì)胞。MPA在肝臟轉(zhuǎn)變成無活性的麥考酚酸葡糖苷酸（MPAG），再由腎臟排泄［2］。

 

 

    1.2  作用機(jī)制  MPA是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。MMF口服后在體內(nèi)大量吸收，并迅速水解為具有免疫抑制作用的活性代謝產(chǎn)物MPA，后者是可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑（denuvo pathway）中的一種限速酶，即次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH），對(duì)鳥嘌呤核苷酸合成的另外一條途徑即補(bǔ)救途徑（salvage pathway）無影響［2］。IMPDH受抑制后導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸的減少，進(jìn)而阻斷DNA和RNA的合成。淋巴細(xì)胞主要依賴經(jīng)典途徑合成嘌呤核苷酸，而中性粒細(xì)胞卻同時(shí)可通過經(jīng)典和補(bǔ)救途徑合成，故MPA對(duì)淋巴細(xì)胞具有特異性，即MPA可選擇性作用于增殖期的T和B淋巴細(xì)胞。

 

 

    2  驍悉在兒童風(fēng)濕病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

 

 

    2.1  系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）  是一種侵犯多系統(tǒng)和多臟器的全身結(jié)締組織的自身免疫性疾病�；純后w內(nèi)存在多種自身抗體和免疫病理學(xué)改變。文獻(xiàn)報(bào)道［4］SLE的發(fā)病與抗雙鏈DNA抗體有關(guān)，在使用驍悉治療的36例SLE中有10例患者經(jīng)治療后抗雙鏈DNA抗體水平有下降（P<0.001），因此驍悉對(duì)降低抗雙鏈DNA抗體水平有效。過去對(duì)狼瘡腎病的治療多采用環(huán)磷酰胺（CTX）沖擊療法，但長期使用CTX治療增加了生育能力受損和致癌的危險(xiǎn)性，對(duì)處于生長發(fā)育期的兒童影響更大［5］，新型免疫抑制劑MMF雖可有效控制病情，但對(duì)性腺發(fā)育和生長發(fā)育沒有影響；并且對(duì)于CTX和環(huán)孢霉素A（CSA）治療失敗的病例仍然有效。付元鳳［6］等報(bào)道4例MMF治療的兒童狼瘡腎�。↙N），其中2例為CTX和CSA拮抗的LN，另2例初治的LN中有1例合并有溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜和惡性高血壓，給予MMF 15～25mg/（kg·d）治療3月后患者發(fā)熱、面部蝶形紅斑、關(guān)節(jié)腫痛、胸悶心悸、肝脾腫大等臨床癥狀和體征完全消失，復(fù)查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗RNA抗體均轉(zhuǎn)陰性。徐虹［7］等也報(bào)道了對(duì)16例兒童Ⅳ型狼瘡腎（LN）患兒，應(yīng)用MMF治療，劑量600mg/（m2·d）,同時(shí)聯(lián)合潑尼松龍口服1～2mg/（kg·d）,療程≥6個(gè)月，隨訪12個(gè)月時(shí)16例患兒中緩解13例，部分緩解3例，臨床觀察指標(biāo)均有改善，免疫學(xué)指標(biāo)的變化進(jìn)一步顯示MMF的免疫抑制作用，部分患兒的抗ds-DNA抗體陰轉(zhuǎn),取得了以往治療未能相比的效果。國外學(xué)者Burattis［8］也報(bào)道11例兒童SLE用MMF 22mg/（kg·d）聯(lián)合強(qiáng)的松治療平均9.8個(gè)月（3～17個(gè)月），其中7例還聯(lián)合羥氯喹，11例的狼瘡活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI評(píng)分）、腎功能、補(bǔ)體、抗ds-DNA抗體均得到改善，并在應(yīng)用MMF維持量中，強(qiáng)的松逐步減量，80%患者病情保持穩(wěn)定。在觀察的8例患兒中，不良反應(yīng)未表現(xiàn)出藥物濃度依賴性，即使在1.5g/d的劑量下，也無感染、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減低、頭痛、疲乏等表現(xiàn)。綜上所述，驍悉可降低抗雙鏈DNA等抗體水平，改善SLE臨床癥狀，且副作用小，是較為理想的治療兒童SLE的藥物之一。

 

 

    2.2  過敏性紫癜  過敏性紫癜是一種全身無菌性小血管炎性疾病，是兒童風(fēng)濕病中較為常見的疾病，部分病例病情反復(fù)遷延，易導(dǎo)致紫癜性腎炎，也是兒童慢性腎功能衰竭的常見原因之一，無特效的治療方法。近年來大量的基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)病與IgA介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，由于輔助性T、B淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)，產(chǎn)生大量IgA免疫復(fù)合物，沉積在全身小血管壁而致血管炎。張強(qiáng)、楊達(dá)勝［9］報(bào)道對(duì)14例頑固性混合型過敏性紫癜患兒應(yīng)用MMF 20mg/（kg·d）治療，總療程2個(gè)月，療程結(jié)束后隨訪12個(gè)月，結(jié)果13例皮疹、關(guān)節(jié)、腹部等癥狀不再反復(fù)，1例皮疹反復(fù)次數(shù)明顯減少；其中6例合并紫癜腎炎者，2例單純性血尿或蛋白尿患者及3例血尿和蛋白尿患者尿檢完全恢復(fù)正常；1例急性腎炎型患者肉眼血尿消失，24h尿蛋白由治療前1.39g/24h降至治療后0.4g/24h；治療前14例患兒的血清IgA水平為（1.75±0.35）g/L，CD+4/CD+8比值為1.85±0.29，均高于正常，經(jīng)MMF治療后血清IgA水平下降（P＜0.01），CD+4/CD+8比值下降（P＜0.05）,完全緩解率達(dá)85.7%，觀察結(jié)果顯示了MMF治療頑固性皮膚型過敏性紫癜的療效，并提示MMF可能通過調(diào)節(jié)輔助性CD+4T細(xì)胞功能，而產(chǎn)生臨床效應(yīng)。

 

 

    2.3  幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎  幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（JRA）是兒童時(shí)期常見的結(jié)締組織病，以慢性關(guān)節(jié)炎為主要特征，并伴有全身多系統(tǒng)的受累。在治療上MTX（甲氨蝶呤）應(yīng)用較為廣泛，但MTX副作用較大（如肝臟損害等）。MMF作為一種新型免疫抑制劑逐漸應(yīng)用于JIA。Gallagher［10］報(bào)道用MMF治療幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：MMF對(duì)幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎既有效又安全，在一組合并有眼色素膜炎的難治性幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的治療中，MMF與環(huán)孢霉素、MTX同樣有效，但其細(xì)胞毒作用和其他副作用均小于后二者。Lepore［11］也報(bào)道了一組難治性兒童風(fēng)濕病患者用MTX等常規(guī)治療方案無效，改以MMF聯(lián)合CSA和MTX治療而取得療效。

 

 

    3  副作用

 

 

    在治療兒童風(fēng)濕病中，MMF與硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素相比，最大的優(yōu)點(diǎn)是沒有肝臟和腎臟毒性。其常見副作用是胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)損傷、機(jī)會(huì)感染及有可能誘發(fā)腫瘤。胃腸道反應(yīng)包括惡心、腹瀉、腹痛等。血液系統(tǒng)損傷包括貧血和白細(xì)胞減少，多為輕度，因此服用本藥應(yīng)注意監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。有學(xué)者報(bào)道，機(jī)會(huì)感染率輕度增高。在應(yīng)用MMF劑量達(dá)3g/d組，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染發(fā)生率增高［12，13］。亦有報(bào)道使用MMF后淋巴細(xì)胞增生癥或淋巴瘤發(fā)生率增高［13，14］，但還不能肯定MMF使腫瘤發(fā)生增多。目前兒童的推薦劑量是600mg/m2,但相關(guān)的藥物動(dòng)力學(xué)研究顯示一劑量與同等劑量用于成人相比，胃腸道不良反應(yīng)較成人上升［15］。近期的藥物動(dòng)力學(xué)研究顯示，MMF小劑量使用同樣有效，且胃腸道副作用可以更小［16，17］。但也有學(xué)者報(bào)道，兒童應(yīng)用MMF治療風(fēng)濕病的療效和安全性尚不如成人［16，18］。

 

 

    4  總結(jié)

 

    綜上所述，在風(fēng)濕病的免疫治療中，MMF開始起到越來越明顯的作用，盡管MMF與目前使用的其他免疫抑制劑相比價(jià)格比較昂貴，在停藥后如何維持治療仍是一個(gè)尚未解決的問題。但對(duì)難治性、嚴(yán)重增生性狼瘡腎患兒，尤其處于青春期患兒，仍可考慮優(yōu)先選用MMF治療，這樣可有利于盡早控制病情，提高生活質(zhì)量［7］。因此MMF在兒童風(fēng)濕病中的臨床應(yīng)用前景還是十分廣闊的。

 

 

    【參考文獻(xiàn)】

 

1  Bultingham R, Monroe S, Nichills A. Pharmacokinetics and bioavailability of mycophenolate mofetil in healthy subjects after single�瞕ose oral and intravenous administration. J Clin Pharmacol,1996,36:315-324.

 

2  James J. Mycophenolate mofetil. Lancet,1996,348:1357-1359.

 

3  Sugioka N, Chen SH， Hayashida K. Stability and pharmacokineric studies of a new immunosuppressant mycophenolate mofetil（RS61443）in rats. Biopharm Drug Dispos,1995,16:591-601.等