英夫利西單抗聯(lián)合改變病情抗風濕藥治療

     要】目的：探討英夫利西單抗聯(lián)合2種以上改變病情抗風濕藥（DAMRDs）治療難治性銀屑病關節(jié)炎（PsA）的臨床療效與安全性。方法：本研究為開放性臨床研究。選擇2種及2種以上DMARDs治療3個月以上無效的PsA患者，分別于0、2、6、14周（之后每間隔8周使用一次）靜脈滴注英夫利西單抗（3 mg/kg），聯(lián)合DMARDs治療。以PsA療效標準（PsARC）為主要療效指標，修改的美國風濕病學會療效標準提高20% 。（ARC20）為次要療效指標，對關節(jié)病變進行評估，以銀屑病皮損面積和嚴重性指數(shù)（PASI）提高50%、75%（PASI 50、PASI 75）為銀屑病皮損療效指標，對皮膚病變進行評估；并分析具體評價指標[包括壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、疼痛視覺模擬評分、患者總體評價（PGA）、醫(yī)生總體評價、皮膚病生命質量指數(shù)（DLQI）、健康評估問卷（HAQ）]的變化。記錄在整個觀察過程中發(fā)生的所有不良反應。統(tǒng)計學方法采用χ2檢驗和重復測量數(shù)據(jù)的方差分析檢驗。結果：共21例患者納入研究，21例患者全部完成14周的臨床療效評估，其中5例完成26~104周臨床觀察，2例進行了長達104周的臨床觀察。治療14周時21例患者達到PsARC的比例分別為84%，達到ARC20的比例分別為77%，達到PASI 50改善的比例為76%，達到PASI 75改善的比例為86%。14周時患者壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、疼痛視覺模擬評分、PGA、醫(yī)生總體評價、DLQI、HAQ均顯著，低于基線水平（P＜0.05），且與治療前相比差異具有統(tǒng)計學意義。5例患者進行了26~104周隨訪觀察，其中2例進行了長達104周的臨床觀察，4例患者病情平穩(wěn)，1例患者于104周時皮疹與關節(jié)癥狀反復。最常見的不良反應為上呼吸道感染和皮膚及其附屬器官的損害，其次是肝功能異常。結論：英夫利西單抗聯(lián)合DMARDs治療PsA有效、安全、可行。

     銀屑病關節(jié)炎（Psoriatic arthritis，PsA）除有典型的銀屑病皮膚損害外，尚有外周或中軸關節(jié)侵蝕為主的關節(jié)炎癥，部分患者出現(xiàn)難以控制、甚至殘毀性關節(jié)炎，常導致殘疾，嚴重影響患者的生活質量。國外研究顯示英夫利西單抗（infliximab）對中度銀屑病和PsA亦具有顯著療效，國內僅有個案報道，本研究旨在觀察對改善病情抗風濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）治療無效的PsA患者聯(lián)合英夫利西單抗的療效和安全性。 

     1 對象與方法 
     1.1 病例的選擇
本研究為開放性臨床觀察研究，所有患者來自2007年2月至2010年12月山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院風濕免疫科門診或住院患者，2種或2種以上DMARDs治療3個月以上無效的21例PsA患者。使用DMARDs的具體方案：來氟米特+環(huán)磷酰胺10例，甲氨蝶呤+來氟米特5例，甲氨蝶呤+環(huán)磷酰胺4例，甲氨蝶呤+來氟米特+環(huán)磷酰胺2例。 
     1.2 入選標準 
     患者均滿足Moll和Wright的PsA分類標準，不包括膿皰型、紅皮型銀屑病。排除標準：5年內曾有或現(xiàn)患惡性腫瘤；有慢性感染病史、近2個月有嚴重感染的病史或6個月內有過機會感染；當前患有活動性肝炎或有丙型肝炎病史者；人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者；有如淋巴瘤等淋巴增殖性疾病史者；有多發(fā)性硬化及其他中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病者；曾有或現(xiàn)患充血性心力衰竭者；有嚴重的、進行性的、未控制的肝、腎、血液、胃腸道、內分泌、心、肺、神經(jīng)和腦等疾病；結核菌素純蛋白衍生物（PDD）皮試陽性或（和）X線片顯示肺部有感染的征象或與結核病患者有密切接觸者。納入研究者所用的治療方案均征得患者的同意。 
     1.3 藥物劑量和使用方法 
     給予靜脈輸注英夫利西單抗（商品名：類克），劑量為3mg/kg，溶于0.9%的氯化鈉注射液250ml，輸注時間≥2h，在0、2、6、14周及之后每隔8周輸注1次；英夫利西單抗的治療時間為平均27周（14~104周），其中5例患者隨訪時間超過24周（26~104周）。
合并用藥：在治療期間繼續(xù)服用穩(wěn)定劑量的非甾體抗炎藥（NSAIDs）。繼續(xù)使用原來的DMARDs聯(lián)合方案，具體劑量為：甲氨蝶呤7~15mg/周，來氟米特10~20mg/d，環(huán)磷酰胺0.2~0.4g/（2~4）周。 
     1.4療效評估 
     1.4.1 療效評估參數(shù)：
在0、2、6、14周4個時間點分別評估壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、患者疼痛視覺模擬評分、患者的總體評價（PGA）、醫(yī)生總體評價、銀屑病皮損面積和嚴重性指數(shù)（PASI）、皮膚病生命質量指數(shù)（DLQI）、健康評估問卷（HAQ）；實驗室炎性指標：紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）。 
     1.4.2 療效標準： 
     主要療效標準采用PsA療效標準（PsARC），定義為任何一個腫脹、壓痛的關節(jié)，治療后任何評估方法重新評價關節(jié)腫脹、壓痛/疼痛程度，至少達到1分的改善，任何一個關節(jié)均無加重，并至少滿足下述4項中的2項改善：醫(yī)生總體評價、PGA、關節(jié)壓痛評分、關節(jié)腫脹評分。次要療效標準采用修改的美國風濕病學會療效標準達到20%的改善（ACR20），即按照類風濕關節(jié)炎（RA）的ACR20來評估PsA的病情，具體評價的關節(jié)數(shù)除了用于RA評價的68個壓痛關節(jié)和66個腫脹關節(jié)外，另增加8個遠端趾間關節(jié)，即分別為76個壓痛關節(jié)和74個腫脹關節(jié)。皮膚評價標準為達到PASI 50和PASI 75改善的患者比例，分別定義為PASI評分獲得50%和75%的改善。 
     1.5 安全性評估 
     隨時記錄所有在觀察期間發(fā)生的不良事件并判斷這些不良事件與藥物的因果關系。 
     1.6 統(tǒng)計學處理 
     采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件，計量資料用x(-)±s描述，計數(shù)資料采用例數(shù)及百分數(shù)描述。計量資料的比較采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 

     2 結果 
     2.1 入選患者的臨床資料 
     共有25例接受英夫利西單抗，21例完成了14周的臨床觀察，其中5例患者觀察時間超過24周，4例由于經(jīng)濟原因未繼續(xù)使用英夫利西單抗而失訪，分別在治療2周（6例）、6周（2例）后失訪。21例完成14周臨床觀察的患者中，男性15例，女性6例；年齡24~65歲，平均年齡（43±11）歲；病程6個月~40年，平均（15±8）個月，關節(jié)炎時間（9±6）年，關節(jié)炎距皮損時間（8±6）年。21例患者全部進行了14周的臨床療效和安全性評估；其中5例觀察時間超過24周的患者，平均治療時機54周（26~104周），其中2例長達104周，在每次輸注英夫利西單抗前進行了臨床療效和安全性的隨訪觀察。 
     2.2 療效評估 
     2.2.1 PsARC：治療2周后，35%的患者達到PsARC；第6周時達到PsARC的比例迅速升高，延續(xù)至第14周時達到PsARC的比例高達84%。 
     2.2.2 ARC20：治療2周后26%的患者達到ARC20。第6周時達到ARC20的比例迅速升高，并延續(xù)至第14周，達到ARC20的比例為77%。 
     2.2.3 達到PASI 50和PASI 75的比例：治療2周后，32%的患者達到PASI 50改善，第6周時達到PASI 50 改善的比例迅速升高，達到PASI 50改善的比例均在76%。PASI 75的改善與PASI 50類似，自2周開始27%的患者達到75%改善。第6周時迅速升高，并延續(xù)至第14周，達到PASI 75改善的比例亦在68%以上。表明該治療方案可減輕銀屑病皮膚損害。 
     2.3 各項評價指標的變化 
     治療2周時疼痛視覺模擬評分、醫(yī)生評價顯著低于基線水平；6周時壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、PGA、PASI、DLQI、HAQ、ESR、CRP均顯著下降；14周時各項評價指標均顯著低于基線水平，差異有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）。 
     2.4 隨訪觀察 
     5例治療時機超過24周的患者，男性3例，女性2例；年齡37~56歲，平均（47±4）歲；病程15~40年，平均（21±7）年。治療時間26~104周，平均54周，其中3例治療時間為26~54周，2例（男性1例，女性1例）為104周。均在英夫利西單抗治療前進行臨床療效和安全性評估。4例患者在治療觀察期間皮疹與關節(jié)炎癥均無反復，1例男性患者在英夫利西單抗治療14周時，皮疹和關節(jié)炎癥狀完全消失，繼續(xù)原方案治療54周后，將英夫利西單抗減量為0.1/8周，環(huán)磷酰胺使用間隔時間由開始0.4g/2~3周延長為0.4g/4周，隨訪至104周時病情反復，頭部出現(xiàn)新的皮疹，左手第3近端指關節(jié)、右手第2近端指關節(jié)、右腕關節(jié)再次腫痛，再次將英夫利西單抗加量到3mg/kg，環(huán)磷酰胺使用間隔縮短為0.4g/3周治療1周后患者皮膚及關節(jié)癥狀明顯好轉。 
     2.5 安全性評價 
     在為期14周的臨床觀察過程中，7例患者（33%）發(fā)生了15例次與治療相關的不良事件，最常見的是上呼吸道感染（17%），其中發(fā)熱（10%）、咽痛（4%）、咳嗽（3%）；皮膚及其附屬器官的損害（10%），其中皮膚紅腫（6%）、瘙癢（4%）；其次是肝功能異常（3%），表現(xiàn)為天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）的輕度升高，均在參考值的2倍以內。對癥治療后好轉，無需停藥，在觀察結束時均恢復正常。5例隨訪患者中1例出現(xiàn)注射部位片狀紅腫及瘙癢，未予特殊處理后消失，未影響療效，1例使用英夫利西單抗1年的患者出現(xiàn)2次上呼吸道感染，均表現(xiàn)為發(fā)熱，1例患者出現(xiàn)了肝酶的輕度升高，在正常值的2倍以內，分別愈抗感染及保肝治療對癥治療后，癥狀好轉，未影響治療。 

     3 討論 
     研究發(fā)現(xiàn)淋巴細胞浸潤與大量細胞因子、黏附分子之間的連鎖放大效應在銀屑病皮損及關節(jié)炎中起著重要作用，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1等。目前臨床常用藥物包括甲氨蝶呤、來氟米特等，甲氨蝶呤通過與葉酸競爭性結合二氫葉酸還原酶而阻礙快速增生的表皮細胞合成DNA，抑制T細胞和B細胞以及細胞因子的分泌，控制PsA患者的皮損及關節(jié)癥狀；來氟米特可優(yōu)先抑制T細胞的激活和增殖，基于PsA的發(fā)病機制為T細胞過度活化和增殖，控制PsA患者的皮損及關節(jié)癥狀。但仍有部分患者對傳統(tǒng)治療反應不佳，而使皮損遷延不愈，逐漸出現(xiàn)關節(jié)畸形。我們?yōu)槠?4周的甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療PsA的臨床研究亦證實甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特盡管可使多數(shù)PsA患者的皮疹與關節(jié)癥狀緩解，但仍有部分患者無效。 
     研究顯示英夫利西單抗可以顯著改善AS、RA的臨床癥狀，而且可以阻止RA患者的放射學進展，甚至停藥后部分患者仍可以維持臨床緩解。IMPACT研究證實了英夫利西單抗不僅可以改善對DMARDs療效不佳的PsA患者的關節(jié)和皮膚癥狀，并且亦可以阻止其放射學進展。Xie等報道2例PsA患者，均使用DMARDs無效，其中1例為29歲女性患者，以外周關節(jié)受累為主，加用英夫利西單抗治療后，皮損及關節(jié)癥狀明顯好轉，且患者視覺疼痛模擬評分（VAS）、DAS 28、HAQ較前明顯下降。另1例43歲男性患者，以中軸關節(jié)受累為主，使用甲氨蝶呤及重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療后，皮損及關節(jié)癥狀加重，換為英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療后，皮損及關節(jié)癥狀明顯好轉，患者的強直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)（BASDAI）、強直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）較治療前明顯下降。表明英夫利西單抗對DMARDs療效不佳的國內PsA患者同樣有效。
我們對21例的DMARDs治療無效的患者14周臨床觀察顯示在加用英夫利西單抗2周時，35%的患者達到PsARC，26%的患者達到ACR20，32%的患者達到PASI 50，說明英夫利西單抗可迅速有效地改善難治性的PsA患者的皮膚及關節(jié)癥狀；14周時，84%的患者達到PsARC，77%的患者達到ACR20，76%的患者達到PASI 50，達到PASI 75改善的比例亦達到68%以上，且壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、疼痛視覺模擬評分、PGA、醫(yī)生總體評價、PASI、DLQI、HAQ、ESR、CRP等均有明顯改善，說明英夫利西單抗對難治性的PsA患者有良好的療效。國外的同類研究顯示，，在14周時，75%的患者達到PsARC，達到ACR改善20%（ACR20）者占65%，達到PASI 50者占73%，達到PASI 75者占68%。略低于我們的研究結果。在本研究中聯(lián)合使用2種或2種以上的DMARDs，國外只研究聯(lián)合甲氨蝶呤，可能與此有關。有待進一步擴大樣本量進行研究。
其中5例患治療時間超過24周的患者，在隨訪觀察期間，僅1例患者于治療2年后在英夫利西單抗和環(huán)磷酰胺減量過程中病情反復，再次調整劑量后癥狀重新得到控制。提示英夫利西單抗長期治療可以控制難治性PsA患者病情，但何時停用英夫利西單抗，何時減量等問題尚需進一步研究。

     本研究中33%的患者發(fā)生與治療相關的不良反應，最常見的是上呼吸道感染和皮膚及其附屬器官的損害，其次是肝功能異常。經(jīng)對癥治療后好轉，無需停藥，與國外的報道相似。 

     以上文章來源：《中華風濕病學雜志》2011年11月 第15卷 第11期 作者：張成強 張改連 張莉蕓 李小峰 代紅蕾 李芳 溫鴻雁 馬麗輝（759-762）

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