羅蓋全(骨化三醇)風濕科專家會于2007年12月7日在香港召開。17位風濕科領域專家、醫生聚首香港,共同探討了有關骨質疏松(osteoporosis,OP)防治的話題。本次會議由北京協和醫院張奉春教授擔任大會主席,北京協和醫院董怡教授、夏維波教授,中國人民解放軍總醫院黃烽教授、上海長征醫院徐滬濟教授分別做了專題報告�，F將會議重點內容報道如下。

 

      關注結締組織病的繼發性骨質疏松

 

        北京協和醫院風濕免疫科 董怡

 

 

     繼發性OP是由疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。原因包括:結締組織病(CTD)、藥物(如糖皮質激素,GC)、內分泌代謝疾病等。

 

     繼發性OP常見于CTD患者,如系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節炎(RA)等。既往研究表明,RA患者骨折風險是同齡健康者的2~3倍,骨吸收標記物水平升高。RA患者在患病第1年骨量丟失最明顯。2004年的一項研究結果顯示,強直性脊柱炎(AS)患者的骨形成標記物——骨保護素(OPG)水平下降。AS組患者的髖及股骨頭骨密度(BMD)顯著低于對照組。SLE患者骨折風險是健康同齡者的4.7倍,腰椎及股骨BMD也低于健康同齡者。周煒等的研究表明,隨著患者使用激素時間的延長以及總劑量的增加,BMD也隨之降低。

 

     總之,CTD患者無論是否用GC都會引起BMD下降,是OP的高危因素。CTD患者骨吸收標記物水平顯著增高,BMD丟失多發生于疾病早期。

 

   

 

     2. 糖皮質激素所致骨質疏松(GIOP)

 

     GIOP是OP的一種,由GC(如潑尼松等)引起,是長期接受GC治療后的嚴重并發癥之一。既往的研究均表明,患者發生骨折與GC用量正相關。中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會制定的GIOP診斷標準為:符合OP診斷標準并明確服用GC者(表1)。

 

 

     美國風濕病學會(ACR)早在2001年就制定了GIOP預防和治療指南,其中推薦:所有接受GC治療的患者必須補充鈣劑(1000~1500 mg/d)和VitD(普通和活性形式);對接受中、小劑量GC治療、性腺功能正常的患者,鈣和VitD可維持骨量;對接受中、大劑量GC治療,補充鈣和普通VitD不能預防骨質丟失,必須補充鈣和活性VitD方可預防骨質丟失;剛開始接受GC治療并同時補充活性VitD可有效預防GIOP,但要警惕高血鈣和高尿鈣。此外,對于長期接受GC治療的患者(相當于潑尼松≥5 mg/d),應改正不良生活方式,如戒煙、酒;增加承重鍛煉;補鈣和VitD;定期測腰椎或髖骨BMD,如有異常,應考慮處方雙膦酸鹽(絕經前慎用);BMD正常,則半年或1年復查1次BMD。

 

     2006年中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會也就GIOP推出相應的防治建議,但至今尚未出臺相關指南,因此還需我國風濕病學界關注OP的防治,并在實踐中總結經驗,減少患者因服用GC引起的OP或脆性骨折。

 

     骨化三醇[1,25(OH)2D3,羅蓋全]是最有生理功能的VitD3代謝產物(20~65 pg/ml)。多項研究表明,羅蓋全可減少骨吸收,促進骨形成,提高BMD,有效預防GIOP。總之,長期應用GC是CTD繼發性OP的首要原因,除必須在GC長期治療中對BMD進行監測外,活性VitD是防治GIOP的基礎用藥。已明確有GIOP的患者,需加用雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素等治療。但要注意的是,是否使用雌激素必須征求治療醫師的意見。

 

   

 

     表1 GIOP診斷標準

 

     T值(骨密度低于同性別、同種族

 

     健康成人的骨峰值的標準差)

 

     正常 ≤-1 和以上

 

     骨量減少 -1 ~ -2.5

 

    骨質疏松 ≤ -2.5

 

    嚴重骨質疏松 ≤ -2.5 和至少1處骨折

 

 

     北京協和醫院內分泌科 夏維波

 

     1. VitD的代謝

 

     人們發現VitD已有80余年的歷史。人體內VitD的來源分為內源性和外源性兩種途徑。外源性途徑主要是從腸道吸收食物中的VitD;內源性途徑主要是皮膚中的7-脫氫膽固醇經紫外線照射后轉化成VitD3。

 

     無論何種來源的VitD,在進入血液后都需經過肝內線粒體25-羥化酶的羥化,并在還原性輔酶I和氧的參與下轉變成25(OH)D3。雖然25(OH)D3的生物活性是普通VitD3的2~3倍,但是它對靶細胞仍無直接作用。25(OH)D3是VitD在肝內脂肪組織中的儲存形式和血液中的轉運形式,也是體內含量最高的VitD代謝產物。在腎臟近端小管上皮細胞的線粒體內,25(OH)D3可在1α羥化酶作用下進一步生成1,25(OH)2D3,又稱活性VitD3或骨化三醇(羅蓋全)。1,25(OH)2D3具有高度的生理活性,可促進腸鈣主動吸收及骨形成,并抑制骨吸收,是人體重要的鈣調節因子之一。VitD3最終可與肝臟中的葡萄糖醛酸或硫酸結合,通過膽汁排出體外。影響體內VitD代謝的因素眾多:皮膚黑色素、年齡、季節和緯度、食物、藥物(如苯妥英鈉等)以及激素(如雌激素等)。

 

   

 

     2. VitD的生理作用與VitD缺乏

 

     VitD具有重要的生理作用:在小腸可促進腸內鈣吸收;在骨骼可促進骨形成,又抑制骨吸收;在腎臟能促進腎小管吸收鈣和磷;在骨骼肌可調節肌細胞分化及影響肌肉鈣代謝;同時還對免疫系統具有調節作用。VitD缺乏和作用低下在OP及OP性骨折的發生中具有重要的作用。目前尚無統一的血清25(OH)D3水平的理想標準,多數學者認為較高的25(OH)D水平可能利于骨骼健康。合適的25(OH)D水平應該為70~80 nmol/L。據估測全世界有10億人存在VitD缺乏或不足,其25(OH)D<30 ng/ml(75 nmol/L),50%的絕經后OP婦女存在VitD不足。

 

     3. VitD3防治GIOP

 

     GC主要是由腎上腺合成和分泌的,并參與機體的應急、免疫調節、抵御病原體侵入和抗炎等多方面作用。近50年來,隨著對GC治療作用的充分認識以及其廣泛用于臨床,GC引起的骨骼副作用也逐漸被認識。最初是庫興綜合征的患者存在骨骼損害,之后醫源性GC過多所致的以OP為主的骨骼副作用也日見增多。事實上GIOP的發病率僅次于絕經后OP,是很常見的。一般而言,患者如果接受≥7.5 mg/d潑尼松療程≥6個月,即使生理劑量的GC也可引起骨量丟失,絕經后婦女和50歲以上男性為GIOP高危人群。因此需要考慮到發生OP的危險,并進行相應防治的干預。

 

     體內GC持續增多,骨骼組織學變化的特征是新合成小梁骨變薄,骨形成率降低,相應的變化是成骨細胞數目和活性均減低,而破骨細胞數目及活性的變化似乎并不明顯。GC在體內對骨骼的作用分為直接作用和間接作用兩方面。間接作用包括調節甲狀旁腺素(PTH) 的分泌和腸鈣吸收,影響性腺和生長激素分泌軸等。直接作用是在局部微環境中影響參與骨代謝的細胞。循證醫學證實,GC可降低BMD和增加骨折率。OP是GC最嚴重的副作用之一。

 

     既往多項研究均證明,羅蓋全可減少骨吸收、促進骨形成、減少GC引起的骨丟失、提高患者BMD,有效預防GIOP。1999年的研究表明,跌倒率和跌倒的嚴重程度隨女性年齡的增長而增加。Verhaar H等的研究結果證實,VitD3治療6個月可顯著增加老年女性肌力。Gallagher J等研究結果顯示,VitD3治療3年后可顯著降低老年女性跌倒率。Tilyard M等的研究表明,與服用鈣劑者比較,應用羅蓋全治療2~3年可顯著減少新骨折例數和新骨折數。

 

      

 

 

 

     強直性脊柱炎(AS)骨質改變一方面表現為特征性慢性炎癥部位的新骨形成,另一方面表現為BMD降低和骨折風險增加。近來醫學界已經認識到AS患者病程早期即可出現明顯BMD下降和OP,并常伴骨折及神經系統等并發癥。國內臨床研究表明,早期AS患者即存在明顯的腰椎和股骨頸BMD下降,因此呼吁國內同行應重視這一現象,并盡早處理。然而國內對此仍未給予足夠的認識和重視,致使因OP誘導的骨折、畸形逐年增多。

 

     AS患者發生OP的易感因素包括活動減少、日照不足、鈣和VitD攝入不足、長期使用GC等。AS導致的OP多發生于疾病早期,腰椎與股骨頸BMD下降,骨轉化加快,血鈣、磷水平變化不大。AD導致的OP組織學特征包括骨形成受抑、骨吸收正�；蛟黾�。此外,AS患者OP是局限性的。

 

     2001年澳大利亞骨質疏松學會建議,對于低體重、具有快速骨量流失相關疾病如風濕病、使用大劑量GC、低鈣攝入及缺乏運動的骨折高危人群(BMD測試T值<2.5 SD),考慮使用骨化三醇和阿侖膦酸鹽預防骨流失。

 

     從目前的臨床觀察可以看出,羅蓋全可緩解AS患者臨床癥狀,增加BMD,增加肌肉力量,降低跌倒發生率,降低OP性骨折發生率,并促進骨折愈合。Sambrook P等早期進行的羅蓋全聯合鈣劑治療原發性OP的研究結果顯示,與單用鈣劑相比,鈣劑+羅蓋全可有效阻止骨丟失,增加患者BMD。此外,有關羅蓋全聯合阿侖膦酸鹽或聯合雌激素的研究結果均顯示,聯合治療可更有效增加OP患者的BMD。

 

     臨床安全性研究表明,常規劑量羅蓋全極少引起高鈣血癥,無需常規監測;一旦出現高鈣血癥應立即停藥。

 

     總之,疾病本身和GC治療是風濕病繼發OP的重要原因。羅蓋全具有雙羥結構,是真正的活性VitD3,該藥具有多重機制,全方位預防OP。臨床研究證實,羅蓋全可改善BMD,有效預防小至大劑量GC誘導的OP。

 

   

 

    上海長征醫院風濕免疫科 上海風濕病學會副主任委員 徐滬濟

 

     一項針對4個不同的年齡段女性的研究結果顯示,所有RA患者與健康對照組相比,OP發生率增加了約20%。另一項研究表明,RA患者尿液中吡啶諾林、脫氧吡啶諾林、N-端肽和C-端肽Ⅰ型膠原等骨吸收標記物水平顯著高于健康對照組。

 

     RA引起的滑膜炎是炎癥因子的重要來源,如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6等,所有這些因子可以提高核因子κB受體活化因子配基(RANKL)表達和(或)降低OPG表達,破壞滑膜內環境,從而增加破骨細胞和骨吸收。

 

     既往研究結果顯示,羅蓋全血漿水平與疾病的活性即CRP呈負相關,原因可能是羅蓋全能抑制被激活的T細胞,以及抑制在RA患者中可能加速關節炎進程的細胞增殖。2005年的一項研究表明,VitD及其衍生物具有免疫調節作用,可作用于免疫系統中的目標細胞,如早幼粒細胞、T細胞和樹突狀細胞,分別調節其產生細胞因子的作用。羅蓋全的免疫調節效應還影響胸腺依賴性淋巴細胞,即抑制Th1細胞因子IL-2和干擾素(IFN)-γ的產生以及刺激Th2細胞因子的產生。因此羅蓋全具有保護自身免疫性疾病和移植靶組織作用。

 

     總之,RA是繼發性OP和骨折的高危因素。羅蓋全亦是一種重要的免疫調節劑,具有多種免疫調節功能,包括影響細胞因子的產生及免疫分子的表達等,從而改善破骨細胞分化的平衡,減少骨質丟失。

 

     會議總結

 

     張奉春教授在會議結束時指出,目前骨質疏松的發病率很高,尤其是由結締組織病引起的繼發性骨質疏松,這應引起廣大風濕科醫生的關注。我們不僅要積極治療骨質疏松,還應重視疾病的預防。目前預防骨質疏松的藥物有很多種,其中具有免疫調節作用的活性VitD在防治風濕科領域中的骨質疏松已顯示出一定的優勢。骨質疏松顯著降低風濕病患者的生活質量,因此我們應更多地關注活性VitD在臨床中的應用,并不斷深入探索其在骨質疏松中的作用。