華蟾素對腫瘤細胞作用機制及臨床運用研究

來源：百濟新特藥房網發布時間：2010-4-20 12:59:00

【摘要】蟾蜍，俗稱癩蛤蟆。蟾皮，為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的皮。其性味性寒、味苦，有小毒，具有消炎解毒、消腫止痛、軟堅散結、抑制腫瘤生長、調節免疫等功效。華蟾素為蟾皮提取物，主要成份是華蟾蜍毒基和羥基華蟾毒基等，是甾族化合物。目前臨床多用于肝、皮膚、宮頸、肺等部位的癌腫，可抑制癌細胞生長、擴散，升高白細胞及鎮痛，尤其適用于失去手術機會的中晚期癌癥患者。

1 藥理作用
    華蟾素制劑為干蟾皮提取物，其主要為蟾毒內酸類，如蟾酥毒素。其水解后得蟾毒配基、脂蟾毒配基、華蟾毒配基、羥基華蟾毒配基、蟾毒靈、遠華蟾毒配基。此外，蟾酥還含有吲哚衍生物蟾酥堿、蟾酥甲堿和5一羥色胺，腎上腺素等。
1．1 華蟾素生藥對腫瘤細胞的作用
   華蟾素3g生藥／kg對小鼠移植性腫瘤S180肉瘤、H22肝癌具有明顯的抑瘤作用，對L121白血病小鼠有明顯延長生命的傾向。華蟾素7．5g 生藥／kg對大鼠W256的抑制率為68．7％。體外藥物試驗表明華蟾素生藥2mg／ml對三種消化系統腫瘤株(人肝癌SMMC一7721、人胃癌MKN45、人結腸癌LOVO)均有殺傷作用，其機制為直接殺傷腫瘤細胞DNA，導致腫瘤細胞壞死。
1．2 對腫瘤周期的影響
    將Lewis肺癌細胞接種在5O只 C57BI．．／6小鼠皮下，把小鼠隨機分成消積飲組、華蟾素組、消積飲聯合華蟾素組、環磷酰胺組和生理鹽水組，每組l0只，分別給予消積飲灌胃，華蟾素、環磷酰胺和生理鹽水腹腔灌注，給藥7天后處死，測定各組小鼠的皮下瘤重，計算抑瘤率，并運用流式細胞儀分析各組小鼠腫瘤細胞周期各時相分布的狀況。結果消積飲組、華蟾P素組、消積飲聯合華蟾素組的皮下瘤重較生理鹽水組低(P<0．01)，抑瘤率分別是32．28％、42．86％、47．32％。消積飲組的腫瘤細胞Go／Gl期細胞比例增高，華蟾素組的腫瘤細胞s期細胞比例增高，兩藥聯合組的腫瘤細胞Go／Gl期、S(DNA合成)期細胞比例較生理鹽水組均有所增高。結論消積飲、華蟾素對小鼠Lewis肺癌均具有抑瘤作用，兩藥聯合可進一步抑制瘤體生長。

1．3 抑制腫瘤細胞DNA合成、誘導細胞凋亡
    1994年，人類又發現了一種基因，它不僅能使細胞分裂，還能使細胞死去，稱為凋亡基因。凋亡細胞是存在于細胞的自毀機制．這個過程使機體能夠清除衰老和異常細胞，并在維持許多功能方面起重要作用。細胞凋亡的細胞內通路包括IL—B酶、神經酰胺、蛋白酶、核酸內切酶等的激活。不同基因其作用不同，如p53調控和控制細胞凋亡；bcl一2的蛋白產物則抑制細胞凋亡。建斌華等，采用流式細胞術檢測華蟾毒精對體外培養的人肝癌細胞株SMMC一7721、人白血病細胞株HL一60的細胞毒作用。經透射電子顯微鏡觀察CBG作用后培養的SMMC一7721及HL一60細胞超微結構的改變。結果：華蟾毒精有顯著的抗癌活性，對HL一60細胞的IC50為1．25I.zg· L～，對SMMC一7721細胞的IC50為2．72I.zg·L～，能非常顯著地減少HL一60，SMMC一7721細胞s期DNA含量及增值指數，誘導癌細胞凋亡；透射電鏡觀察顯示：華蟾毒精作用后，可見成片的細胞壞死，細胞凋亡，內質網腫脹、線粒體腫大呈空泡樣，溶酶體增多等細胞結構改變。結論華蟾毒精有確切的抗癌作用，其作用產生的機制是多方面的，既能抑制癌細胞DNA的生物合成，又能誘導細胞凋亡。

1．4 雙向調節作用
   陳慶強等，通過介入球囊間斷阻斷肝動脈血流合并華蟾素灌注治療晚期肝癌，使肝癌多次缺血并得到藥物灌注的雙重作用，從而提高了晚期肝癌的臨床療效。結論是：蟾蜍所含華蟾素低濃度時促進細胞分裂、增生和誘導細胞分化，高濃度時抑制細胞生長、促進細胞凋亡，并對人白血病細胞系、大腸癌細胞系有誘導凋亡作用。

1．5 免疫調節及促進作用
    華蟾素對CTX所致白細胞減少癥有防治作用，能提高小鼠淋巴細胞比率，也可提高小鼠血清中IgG、IgM的含量；試驗資料也表明華蟾素具有增強體液免疫和細胞免疫的功能。

2 臨床應用
2．1 治療晚期惡性腫瘤
   張靜等，用華蟾素治療晚期癌癥患者4_4例，隨機分為兩組。治療組24例，采用華蟾素聯合化療，對照組20例，應用單純化療。結果治療組：完全緩解 (CR)3例、部分緩解(en)11例、有效率(CR+en)為58．3％3087 (14／24)。對照組CR1例，PR6例，CR+PR為35％ (7／20)，治療組靜脈炎發生率高于對照組，但消化道反應、骨髓抑制率均低于對照組，而且生活質量高于對照組。結論華蟾素配合化療治療惡性腫瘤效果顯著。

2．2 中晚期原發性肝癌
    陳拮等對100例中晚期原發性肝癌用華蟾素注射液治療，將患者隨機分成華蟾素治療組與一般治療組，各50例。分別觀察兩組患者治療前后的生存質量、腫瘤大小、部分實驗室指標的變化，并隨訪生存期。結果：在控制腫瘤方面，華蟾素治療組的惡化率(18％)低于一般治療組(32％)；在生存質量方面，華蟾素治療組的總有效率(80％)高于一般治療組(72％)，但兩組比較無顯著性差異；在生存期方面，華蟾素治療組>12個月的生存率(30％)顯著高于一般治療組(18％)，兩組比較有顯著性差異；在肝功能方面，華蟾素治療組的血清總膽紅素、丙氨酸氮基轉移酶等指標在治療后有明顯下降，而在一般治療組則呈不同程度的升高；在甲胎蛋白(AFP)方面，一般治療組的AFP在治療后較治療前有明顯上升，而華蟾素治療組則略有上升，但與治療前相比無顯著性差異。結論：華蟾素注射液能在一定程度上抑制癌瘤的生長，并且具有保護肝功能、提高生存質量、延長生存期的作用，在治療中晚期原發性肝癌方面，具有“攻邪不傷正”的特點。

3．3 華蟾素聯合藥物灌注治療晚期膽管癌
    楊浩等采用于姑息性手術切除術中膽道內置T型引流管，術后次日起每日經引流管注入氟尿嘧啶(5一FU)500mg、絲裂霉素(MMC)2mg，連用5天，間隔14天進行第2周期灌注，連續3周期；同時每日靜脈點滴華蟾素20ml，連用21天為1周期，共用3周期。每周期復查血常規及肝腎功能，全程治療結束后2月評價近期療效，并對全部病例隨訪生存期。結果：CR為0。 PR為36．8％，總有效率36．8％；黃疸消退率68．4％，腹痛緩解率78．9％，惡心嘔吐緩解率73．7％，食欲改善率68．4％；中位生存期15．8個月；不良反應輕度。結論：“姑息性切除術+引流管化療藥物灌注+靜脈點滴華蟾素”是晚期膽管癌較理想的綜合治療方案，可提高生活質量，延長生存期，不良反應小。一般患者均能耐受。

不良反應
    浙江省溫州醫學院附屬第一醫院張秀華副主任藥師，報道華蟾素注射液致不良反應9例，發生率為7．8％。其臨床表現為：對循環系統有影響，表現為胸悶、心悸、心律不齊、脈緩慢無力、四肢冰冷、手足額出汗等。報告者提示，華蟾素注射液的不良反應作用機制可能是通過迷走神經及末梢神經直接作用于心肌，產生竇房阻滯、房室傳導阻滯；也可能為藥物的直接毒性，或中藥提純不當，雜質較多所致的變態反應。鑒于此，臨床醫生在使用華蟾素注射液時，應注意患者的體征變化，特別是在靜脈注射60分鐘內要嚴密觀察患者的異常體征；同時提請生產企業改善工藝，提高制劑純度，以防止不良事件的發生。

5 小結
    總之，癌癥威脅人類健康和生命，人們也在不斷研究，以尋找治療癌癥的手段。華蟾素作為中藥制劑已被列入國家基本用藥目錄，其藥理作用已被基本肯定。通過以上實驗進一步證明華蟾素具有抑制腫瘤細胞生長、促進細胞凋亡、抑制腫瘤細胞DNA的合成及刺激免疫系統的雙向調節作用等，尤其在配合其他化療藥物治療時，能顯著提高療效，改善機體免疫能力。

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