【2011乙肝】EASL2011慢性乙型肝炎治療的幾個熱點問題

    (中華醫學會肝病學會原主任委員、2001年當選中國工程院院士 北京大學醫學部 莊輝)
    一、慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是否應盡早治療

    對慢性HBV感染者應盡早治療的理由是：（1）所有慢性HBV感染均可能發展成肝硬化和肝癌：HBeAg陽性和血清HBV-DNA水平高（＞4log10cp/mL）與肝硬化和肝癌危險性高有關；ALT正�；颊咧幸灿兄卸妊装Y、纖維化甚至是肝硬化；ALT0.5~1xULN患者發生肝病危險性高于ALT＜0.5xULN患者；HBeAg持續陽性40年以上患者預后差。（2）抗病毒治療可抑制HBV復制，對長期預后有利；（3）抗病毒治療可改善肝組織學，減少進展為肝硬化、肝衰竭和肝癌；（4）抗病毒治療是安全的，可長期應用。

    但盡早開始抗病毒治療存在如下問題：（1）從宿主分析：宿主免疫應答可使疾病自發減輕，還有一些患者可持續減輕；不是所有HBV攜帶者均發展成肝硬化或肝癌，有些能自發清楚HBV；免疫耐受期患者肝病輕微，肝組織學良好，不需要治療，且治療效果差；免疫耐受期及ALT持續正常HBeAg陽性攜帶者肝病相關死亡率低。（2）從現在抗病毒藥物分析：目前抗病毒治療不能清除HBV；長期治療可能發生：耐藥危險，費用很高，潛在副作用，已從性差；對免疫耐受期患者療效差；ALT輕度升高的HBeAg陽性患者對核苷（酸）類似物和干擾素應答差。

    哪些患者需要抗病毒治療呢？一致的意見是：對有明顯不能自行逆轉的肝病患者應盡早開始抗病毒治療：（1）有最早期肝失代償體征患者；（2）HBV-DNA＞2000IU/mL代償期肝硬化患者（無論ALT是否升高）；（3）嚴重肝炎發作（膽紅素升高或者持續高水平ALT）；（4）圍生（產）期感染HBV、年齡40歲以上患者；（5）HBeAg陰性、HBV-DNA＞2000IU/mL、輕度或中度ALT升高，特別是40歲以上患者。對下列HBV感染者暫時不需要治療：（1）對免疫耐受期年輕的慢性HBV感染者；（2）真正是非活動期HBV攜帶者。但對此兩類HBV感染者應加強監測，當疾病活動時，即開始抗病毒治療。

    人感染HBV后，疾病進展類型不同：有些HBV感染者可自發清楚HBV；有些長期處于穩定狀態；有些則以不同速度進展為肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。如能早期預測上述三類HBV感染，可早期開展對那些可能進展為嚴重肝病患者抗病毒治療。但目前尚無法預測。因此今后應加強研究如何預測疾病進展不同的HBV感染者類型，以便預測那些今后可能進展為嚴重肝病的患者，并對他們及早進行抗病毒治療。

    二、HBeAg血清學轉換作為治療終點的挑戰

    各國慢性乙型肝炎（乙肝）診療指南均將HBeAg血清學轉換（即HBeAg轉陰，抗-HBe陽轉）作為滿意的治療終點。歐洲肝病學會乙肝診療指南建議：HBeAg血清學轉換后鞏固治療6-12月，HBV-DNA持續檢測不到，可以停藥。美國和亞太肝病學會乙肝診療指南建議：HBeAg血清學轉換后鞏固治療6月，HBV-DNA持續檢測不到，可以停藥。我國2010年版慢性乙肝防治指南建議：HBeAg血清學轉換后，在鞏固至少一年（經過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變，且總療程至少已達2年者，可以考慮停藥，但延長療程可減少復發。

    上述建議的主要依據是臺灣和歐洲的研究結果。臺灣的研究表明，ALT持續正常的HBeAg陰性慢性HBV感染者的肝病相關病死率低。歐洲的研究發現，白種人HBeAg血清學轉換后長期預后良好，對70例HBeAg陽性患者平均隨訪25年，61例（87%）HBeAg血清學轉換，其中40例（66%）于HBeAg血清學轉換后持續ALT正常，HBV-DNA檢測不到，為非活動性攜帶者；21例（34%）ALT升高（其中1例HBeAg陽轉；9例HBV-DNA陽性；8例合并HCV感染；3例合并非酒精性脂肪性肝病），隨訪至25時，非活動性攜帶者累計存活率95%。上述研究提示，HBeAg血清學轉換后，長期預后良好。

    但近年的研究表明，用拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝達到HBeAg血清學轉換的患者，停藥后累計復發率較高；40歲以上患者復發率更高；鞏固治療不到一年的患者，復發率明顯高于鞏固治療1年以上的患者；隨訪5年，累計復發率平均為14%。從而對HBeAg血清學轉換后何時停藥提出挑戰：（1）干擾素和核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性慢性乙肝達到HBeAg血清學轉換后，各需鞏固治療多長時間才能防止復發？（2）HBeAg陰性慢性乙肝不存在HBeAg血清學轉換，其治療終點如何確定？需治療多長時間才能防止復發？上述問題尚需進一步研究。
    三、HBsAg消失或HBsAg血清學轉換作為理想的治療終點

    HBsAg清除的意義：（1）臨床意義：最接近臨床治愈的結局；肝硬化和肝細胞癌的發生率降低；（2）免疫學意義：機體恢復對HBV的免疫力；（3）病毒性意義：HBV復制被持續控制，肝內cccDNA減少。

    有研究表明，血清HBsAg水平較血清HBV-DNA能更好預測持續病毒性應答（SVR），其與肝內cccDNA和肝內粽HBV-DNA水平呈正相關。意大利學者對核苷（酸）類似物治療的慢性乙肝患者隨訪觀察表明，25例慢性乙肝患者HBsAg消失，其中21例鞏固治療一年后停止核苷（酸）類似物治療，所有21例于停藥后隨訪10個月持續保持HBsAg陰性。美國學者報告，23例慢性乙肝患者HBsAg消失后，其中18例于HBsAg消失后停止治療，結果15例（83%）HBsAg持續陰性，3例停藥后HBsAg陽轉，其中1例再治療后HBsAg消失。提示HBsAg消失后停藥，其持續應答率較高，雖然該兩項研究的例數較少，但說明HBsAg血清學轉換后持續應答率較高。

    歐洲肝病學會乙肝診療指南將HBsAg血清學轉換作為理想的治療終點，但美國肝病學會乙肝診療指南建議治療至HBsAg消失停藥。亞太肝病學會乙肝診療指南和我國慢性乙肝防治指南均未提出是HBsAg消失還是HBsAg血清學轉換作為理想的治療終點。HBsAg消失或HBsAg血清學轉換作為干擾素治療終點的資料較多，但能否作為核苷（酸）類似物治療慢性乙肝治療終點的資料相對較少。此外，干擾素和核苷（酸）類似物治療慢性乙肝達到HBsAg消失或HBsAg血清學轉換后，是否需要鞏固治療，各需鞏固治療多長時間，也未解決，尚需進一步研究。

    四、HBsAg定量監測的臨床意義

    血清HBsAg監測與血清HBV-DNA監測的臨床意義不同。血清HBV-DNA下降表示病毒復制降低；但血清HBsAg下降不僅表示病毒復制降低，還表示肝內cccDNA量或cccDNA轉錄和mRNA翻譯減少。應用PEG-IFNa2a治療155例HBeAg陰性慢性乙肝，發現HBsAg下降有3種模式，55%患者持續下降；15%患者緩慢下降；30%患者無下降。意大利學者報告，用PEG-IFNa2a治療HBeAg陰性慢性乙肝，血清HBsAg水平較HBV-DNA更能預測是持續應答還是復發，用PEG-IFNa治療時根據HBsAg下降可預測HBeAg血清學轉換。INEPTUNE研究表明，用PEG-IFNa2a治療至12周時，血清HBsAg水平〈1500IU/mL，58%患者可獲得HBeAg血清學轉換。治療12周時HBsAg水平〉20000IU/mL的患者中，無一例達到HBeAg血清學轉換。提示HBeAg陽性慢性乙肝患者治療至12周時。無HBeAg下降可作為停藥指標。用PEG-IFNa治療HBeAg陰性慢性乙肝，12周時無HBeAg下降、HBV DNA下降〈2 log拷貝/mL也可作為停藥標準。最近報告，用核苷（酸）類似物治療慢性乙肝時。患者血清HBeAg下降也有三種模式：快速、緩慢和無下降，快速下降者與HBsAg消失相關。此外，對HBV慢性感染者隨訪監測HBsAg水平可鑒別是HBV活動性感染抑或非活動性攜帶狀態。前者需要治療，后者則不需要治療，但應加強監測，一旦疾病活動，即開始治療。

    應用HBsAg監測指導PEG-IFNa治療慢性乙肝的數據較多，但用其監測核苷（酸）類似物治療慢性乙肝的數據相對較少，尚需開展更多研究，以便積累資料，優化抗病毒治療策略，減少耐藥，縮短療程，增加依從性，降低治療費用，提高療效，減少肝硬化和肝癌的發生，提高存活率，改善患者的生活質量。

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