為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年來，國內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)本指南進(jìn)行更新。

　　本指南旨在幫助醫(yī)生在慢性乙型肝炎診療和預(yù)防工作中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。

　　一、病原學(xué)

　　乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。

　　HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA);然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長，很難從體內(nèi)徹底清除[2, 3]。

　　HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I 9個(gè)基因型[4, 5]，在我國以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌[6-9];并且HBeAg陽性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。

　　二、 流行病學(xué)

　　HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC)[13, 14]。

　　2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%[15, 16]。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[17]。

　　HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播[14]。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生;經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術(shù)，不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生 (產(chǎn)) 期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)，隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高 (Ⅰ)。

　　HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播[19] 。

　　三、自然史

　　感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5~10%發(fā)展為慢性感染[20] (Ⅰ)。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期[[21]。免疫耐受期：其特點(diǎn)是血清HBsAg和HBeAg陽性， HBV DNA載量高 ( 常常 > 106 IU/mL，相當(dāng)于107拷貝/mL)，但血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年[22]，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。免疫清除期：表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)，伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期：表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)或檢測(cè)不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學(xué)無炎癥或僅有輕度炎癥;這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%/年。再活動(dòng)期：部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作，多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性(部分是由于前C區(qū)與/或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá))，但仍有HBV DNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎[23]，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC;也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或檢測(cè)不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg陽性的狀態(tài)(特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時(shí))。

　　并不是所有感染HBV者都經(jīng)過以上四個(gè)期。新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)(約5%)可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長的免疫耐期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV(約90%~95%)，少數(shù)(約5%~10%)發(fā)展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。

　　自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[21, 24]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后每年大約有0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除[25]。

　　慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)，HBV DNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。

　　非肝硬化的患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%[29-31]。HBeAg陽性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素[8, 32-35]。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[25, 33]。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[36] (Ⅱ-3)。

　　四、預(yù)防

　　(一)乙型肝炎疫苗預(yù)防

　　接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[37]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個(gè)月及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。

　　單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[38] (Ⅱ-3)。對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[40, 41] (III)。

　　對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;對(duì)成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

　　接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年[42]，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫[43](Ⅲ)。

　　(二) 切斷傳播途經(jīng)

　　大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)(Standard Precaution)原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

　　(三)意外暴露后HBV預(yù)防[44]

　　在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：

　　1.血清學(xué)檢測(cè) 應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。

　　2.主動(dòng)和被動(dòng)免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG 200~400 IU，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20μg)，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20μg)。

　　(四) 對(duì)患者和攜帶者的管理

　　在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。

　　乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“患者的隨訪”。對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》“臨床診斷”)， 除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。

　　五、臨床診斷

　　既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：

　　(一)慢性乙型肝炎

　　1.HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

　　2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

　　根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度[45]。

　　(二)乙型肝炎肝硬化

　　乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。

　　1.代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張)證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。

　　2.失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級(jí)。患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。

　　亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[45]。

　　(三)攜帶者

　　1.慢性HBV攜帶者 多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，bb1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無明顯異常。

　　2.非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell 肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)< 4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

　　(四)隱匿性慢性乙型肝炎

　　血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

　　六、實(shí)驗(yàn)室檢查

　　(一)生物化學(xué)檢查

　　1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。

　　2.血清膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN)，可 ≥ 10×ULN;也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。

　　3.血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。

　　4.凝血酶原時(shí)間(PT)及 PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)， PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，< 20%者提示預(yù)后不良。亦有采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值升高與PTA值下降意義相同。

　　5.膽堿酯酶 可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。

　　6.甲胎蛋白(AFP) AFP明顯升高主要見于HCC，但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，故應(yīng)注意AFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的消長關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

　　(二)HBV血清學(xué)檢測(cè)

　　HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染;抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對(duì)HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者;HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換; HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;抗-HBc-IgM陽性提示HBV復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作;抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。

　　為了解有無HBV與HDV同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

　　(三)HBV DNA、基因型和變異檢測(cè)

　　1.HBV DNA定量檢測(cè) 可反映病毒復(fù)制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應(yīng)證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBV DNA的檢測(cè)值可以國際單位(IU)/mL或拷貝/mL表示，根據(jù)檢測(cè)方法的不同，1 IU相當(dāng)于5.6拷貝[46]。

　　2.HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè) 常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法;(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP);(3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA);(4)基因序列測(cè)定法等。

　　七、影像學(xué)診斷

　　可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲顯像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。

　　肝臟彈性測(cè)定(hepatic elastography)的優(yōu)勢(shì)在于無創(chuàng)傷性、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化/早期肝硬化[47, 48]。但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測(cè)定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級(jí)肝纖維化。

　　八、病理學(xué)診斷

　　肝組織活檢的目的是評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。

　　慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞;炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis)，又稱碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。亦可見小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為肝硬化。

　　慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)(G1~4)、纖維化程度的分期(S1~4)[45]。

　　九、治療的總體目標(biāo)

　　慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。

　　慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

　　十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證[26, 29-31]

　　一般適應(yīng)證包括：(1) HBeAg 陽性者，HBV DNA ≥105 拷貝/m l(相當(dāng)于2000 IU/mL);HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104 拷貝/m l(相當(dāng)于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

　　對(duì)持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療

　　(1)對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。

　　(2)對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者(>40歲)，應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢;如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療[59](II)。

　　(3)動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療(III)。

　　在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。

　　十一、干擾素α治療

　　我國已批準(zhǔn)普通干擾素α(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干擾素α(2a和2b)用于治療慢性乙型肝炎。薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者 [49]。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%~90%， 但持久應(yīng)答率僅為10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究認(rèn)為，普通IFN-α療程至少1年才能獲得較好的療效[29, 33, 34](Ⅱ)。

　　國際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素a-2a(PegIFN-a2a)治療(87%為亞洲人) 48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[36, 37];停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43% [50]。國外研究顯示，對(duì)于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得類似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率[51-53] 。

　　對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 (60%為亞洲人) 用PegIFN-a2a治療48周，停藥后隨訪24周時(shí)HBV DNA <2*10拷貝/mL(相當(dāng)于2000 IU/mL)的患者為43%[38]，停藥后隨訪48周時(shí)為42%;HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3%，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8%[54]。

　　(一) 干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素

　　有下列因素者常可取得較好的療效：(1) 治療前ALT水平較高;(2) HBV DNA< 2*108 拷貝/ml;[< 4*107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母嬰傳播;(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕;(7) 對(duì)治療的依從性好; (8) 無HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出[50-52, 54](II)。 其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素[55, 56] 。

　　有研究表明，在PEG IFN-a2a 治療過程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測(cè)作用[57-59]。

　　(二) 干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪

　　治療前應(yīng)檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能;(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平;(4) 對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測(cè)以排除妊娠。

　　治療過程中應(yīng)檢查：(1) 開始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束;(2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次;(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo);如治療前就已存在甲狀腺功能異�；蛞鸦�糖尿病者，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異�；蛱悄虿�，然后再開始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平;(5) 應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

　　(三) 干擾素的不良反應(yīng)及其處理[51]

　　1.流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

　　2.一過性外周血細(xì)胞減少 主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量;1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。

　　3.精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-α，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。

　　4.自身免疫性疾病 一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

　　5.其他少見的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。

　　(四) 干擾素治療的禁忌證

　　干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

　　干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) <1.0*109/L和(或)血小板計(jì)數(shù) <50*109/L，總膽紅素<51μmol/L(特別是以間接膽紅素為主者。)

　　十二、核苷(酸)類似物治療

　　(一)目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷(酸)類似物藥物有5種，我國已上市4種。

　　1. 拉米夫定(lamivudine， LAM)

　　國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平; HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和35%[60];治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高[61-64]。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率[65, 66]。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期[67-69]。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[70, 71]。我國臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性[72]。

　　拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。

　　2.阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil, ADV)

　　國內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制[74, 75]、 促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化[76]。對(duì)HBeAg陽性患者治療1、2、3年時(shí)，HBV DNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%;耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%[76]。對(duì)HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%;治療4年、5年時(shí)，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%;治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%;輕度肌酐升高者為3%[77-79]。

　　阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低[80-82]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效[83-86]。

　　3.恩替卡韋 (entecavir, ETV)

　　一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于HBeAg陽性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者;但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似(21%和18%)[87]。對(duì)于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至PCR檢測(cè)水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70% [88]。

　　長期隨訪研究表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一項(xiàng)研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7%~3.3%[90]。研究結(jié)果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高[91]，故不宜再提倡。我國的臨床試驗(yàn)結(jié)果與以上報(bào)道基本相似[92, 93]。

　　4.替比夫定(telbivudine，LdT)

　　一項(xiàng)為期2年的全球多中心臨床試驗(yàn)表明[94, 95]， HBeAg陽性患者治療52周時(shí)，替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測(cè)水平以下者為60.0%、ALT復(fù)常率為77.2%、、耐藥發(fā)生率為5.0%、肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(22.5%)與后者相似;HBeAg陰性患者治療52周時(shí)，其HBV DNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時(shí)，其總體療效(除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外)和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[94]。 我國的多中心臨床試驗(yàn)也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定[96]。國內(nèi)外臨床研究提示，基線HBV DNA<109拷貝/mL 及ALT≥2ULN的HBeAg陽性患者，或HBV DNA<107拷貝/mL 的HBeAg陰性患者，經(jīng)替比夫定治療24周時(shí)如達(dá)到HBVDNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率[97, 98]。 替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3-4級(jí)肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5% 和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%[94, 95]。

　　5. 替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)

　　TDF與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg。本藥在我國尚未被批準(zhǔn)上市。

　　在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，TDF或ADV治療HBeAg陽性患者 HBVDNA<400 拷貝/mL者分別為76%和13%，ALT復(fù)常率分別為68%和54%;對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時(shí)HBVDNA<400 拷貝/mL者分別為93%和63%;該研究顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變[99]。持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時(shí)，72%的HBeAg陽性患者和87% HBeAg陰性患者血清HBVDNA<400 拷貝/mL，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異[100]。

　　(二)核苷(酸)類似物治療的相關(guān)問題

　　1.治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè)： (2)生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等;(2)病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。

　　2.治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)： (1)生化學(xué)指標(biāo)，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次;(2)病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次;(3)根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。

　　3.預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療： 有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長期療效和耐藥發(fā)生率[98, 101]。國外據(jù)此提出了核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念[102]，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是，各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。而且，對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗(yàn)證。

　　4. 密切關(guān)注患者治療依從性問題： 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確�；颊咭呀�(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。

　　5.少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：核苷(酸)類似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

　　十三、免疫調(diào)節(jié)治療

　　免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷 (酸) 類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。

　　十四、中藥及中藥制劑治療

　　中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來驗(yàn)證其抗病毒效果。

　　十五、抗病毒治療推薦意見

　　(一) 慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者

　　慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-α或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。 對(duì)年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正�；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。

　　非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。

　　(二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

　　1.普通IFN-α3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51][(II)�？筛鶕�(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程;如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。

　　2.聚乙二醇IFN-a 2a 180μg，每周1次，皮下注射，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

　　3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

　　4. 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。

　　5.阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[84] (II)。

　　6.恩替卡韋 0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。

　　7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。

　　(三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

　　此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長 (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。

　　1.普通IFN-α劑量用法同前，療程至少1年 (I)。

　　2.聚乙二醇IFN-a2a 180μg，劑量用法同前，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

　　3.拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定 劑量用法同前，但療程應(yīng)更長：在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半(經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥[76](II)。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。

　　(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者

　　HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正�；蛏�高。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔�發(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。

　　(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者

　　對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II-2)。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。

　　(六)核苷(酸)類似物耐藥的預(yù)防和治療

　　1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者(如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期)，特別是當(dāng)這些患者<30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷(酸)類似物治療。

　　2.謹(jǐn)慎選擇核苷(酸)類藥物：如條件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。

　　3. 治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療：定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療。

　　4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對(duì)于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好[95]。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對(duì)較少，有關(guān)的治療推薦意見主要根據(jù)體外研究結(jié)果[120]。對(duì)于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對(duì)于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療;對(duì)于未應(yīng)用過其它核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對(duì)于核苷(酸)類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。

　　5. 盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑?酸)類發(fā)生耐藥而先后改用其它苷(酸)類藥物治療，可篩選出對(duì)多種苷(酸)類耐藥的變異株。因此，應(yīng)避免單藥序貫治療。

　　十六、特殊情況的處理

　　(一)經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷(酸)類似物再治療(Ⅰ)。

　　(二)對(duì)于核苷(酸)類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBV DNA下降幅度<2 log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療(Ⅲ)。

　　(三) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

　　對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg;若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。

　　對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物(特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體)治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療[105]。

　　在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間 (II-1, II-3)：(1)對(duì)于基線HBV DNA<2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月(Ⅲ);(2)基線HBV DNA水平較高(>2 000 IU/mL)的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)(Ⅲ)。(3)對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)對(duì)于預(yù)期療程更長的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。(6)干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。

　　(四)HBV/HCV 合并感染患者的治療

　　對(duì)此類患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢(shì)，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝/mL，而HCV RNA測(cè)不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對(duì)HBV DNA水平高且可檢測(cè)到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV DNA無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。

　　(五)HBV和HIV合并感染患者的治療

　　對(duì)于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療(Ⅲ)。對(duì)一過性或輕微ALT升高(1~2×ULN)的患者，應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢(Ⅱ-3)。對(duì)于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者(CD 4>500/mm3)，應(yīng)選用無抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。

　　對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療(Ⅱ-3)。對(duì)于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療(Ⅲ)。

　　當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物(Ⅱ-3)。

　　(六)乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭

　　由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療(III)。

　　HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)使用核苷(酸)類似物抗病毒治療[106](III)。

　　(七)乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)

　　初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[107]，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的生存期[108]，因此，對(duì)HBV DNA陽性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療。

　　(八)肝移植患者

　　對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBV DNA可檢測(cè)到，最好于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開始服用拉米夫定，每日 100 mg口服;術(shù)中無肝期給予HBIG;術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月應(yīng)用800 U) (II)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度應(yīng)大于100~150 mIU/mL，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/mL)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 (II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。另外，對(duì)于復(fù)發(fā)低危者(肝移植術(shù)前HBVDNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā))，可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防(II)

　　(九)妊娠相關(guān)情況處理

　　育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)癥，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷(酸)類似物治療，并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕(I)。

　　在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是拉米夫定或其它妊娠B級(jí)藥物(替比夫定或替諾福韋)，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續(xù)。

　　妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療(III)。

　　(十)兒童患者

　　對(duì)于12歲以上(體重≥35kg)慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-α治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3~6 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)，或阿德福韋酯[109]。

　　十七、抗炎、抗氧化和保肝治療

　　HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (Ⅱ-2，II-3)。

　　抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng) 用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。

　　十八、抗纖維化治療

　　有研究表明，經(jīng)IFN-α或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。

　　多個(gè)抗肝纖維化中成藥方劑在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

　　十九、患者隨訪

　　治療結(jié)束后，不論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每3~6個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪12個(gè)月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。

　　對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議至少每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查;必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。

　　對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高�；颊� (>40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，應(yīng)每3~6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像 (必要時(shí)作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1~2年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

　　附1.本指南推薦意見所依據(jù)的證據(jù)分級(jí)[110]

　　證據(jù)等級(jí)

　　定 義

　　Ⅰ

　　隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

　�、�-1

　　有對(duì)照但非隨機(jī)臨床試驗(yàn)

　�、�-2

　　隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究

　　Ⅱ-3

　　多時(shí)間點(diǎn)病例系列分析，結(jié)果明顯的非對(duì)照試驗(yàn)

　　Ⅲ

　　受尊重權(quán)威的觀點(diǎn)及描述性流行病學(xué)研究

　　附2、抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞解釋[26, 29-31]

　　1. 病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response) 指血清HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限(完全病毒學(xué)應(yīng)答，complete virologic response)，或較基線下降≥2 log IU/mL(部分病毒學(xué)應(yīng)答，partial virologic response)。

　　2. 血清學(xué)應(yīng)答 (serological response) 指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

　　3. 生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢復(fù)正常。

　　4. 組織學(xué)應(yīng)答 (histological response) 指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值。

　　5. 原發(fā)性治療失敗(primary treatment failure) 在依從性良好的情況下，用核苷(酸)類似物治療3個(gè)月時(shí)下降小于1log IU/mL或6個(gè)月時(shí)HBV-DNA下降小于2 log IU/mL

　　6. 病毒學(xué)突破 (virological breakthrough) 在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點(diǎn)上升1log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無ALT升高。

　　7. 生化學(xué)突破 (biochemical breakthrough) 常發(fā)生在病毒學(xué)突破后，表現(xiàn)為ALT或/和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

　　8. 維持應(yīng)答 (maintained response) 在抗病毒治療期間HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限，或ALT正常。 9. 治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答 (end-of-treatment response) 治療結(jié)束時(shí)的病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)或組織學(xué)應(yīng)答。

　　10. 持續(xù)應(yīng)答 (sustained response) 治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)。

　　11. 復(fù)發(fā) (relapse) 治療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉(zhuǎn)，伴有ALT和AST升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

　　12. 耐藥(Drug resistance)在抗病毒治療過程中，檢測(cè)到和HBV耐藥相關(guān)的基因突變， 稱為基因型耐藥(Genotypic resistance)。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(Phenotypic resistance)。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(Cross resistance)。

　　附3. 慢性乙型肝炎治療一般流程圖

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