慢性乙型肝炎抗病毒治療策略

   慢性乙型肝炎可進展為肝硬化、肝衰竭和肝癌全球每年因此而死亡約１００萬人可能近半數在我國。這一疾病的長期預后較嚴重病變常亞臨床進展未引起足夠的重視很多病例耽誤了治療。

    治療現狀

     感染性疾病需要抗病原特異性治療這本來是一條教科書中的“黃金”規則但在慢性乙型肝炎病人的治療中似乎被淡忘了。消炎降酶藥物能達到很高的炎癥緩解率但對一般慢性乙型肝炎終歸只是輔助性治療。

     除應用已久的α干擾素�煟桑疲桅粒犕夂塑疹愃莆锸怯忠活惵�性乙型肝炎的抗病毒藥物。拉米夫定�煟蹋停郑犎缡褂眠m當是很好的治療解決了許多過去難以解決的問題如緩解失代償性肝硬化和肝移植后預防再感染等。但是由于市場操作不規范曾經在有些地方引起過不適當的負面反應。新的核苷類似物如阿德福韋�煟粒模郑牎⒍魈婵�韋�煟牛裕郑爩㈥懤m上市�� 對許多病例是很有效的抗病毒維持治療。

     抗病毒治療的主要目的是持續抑制病毒復制，從而使炎癥病變緩解。對于ＨＢｅＡｇ�煟��牭穆�性乙型肝炎，需要達到持久ＨＢｅＡｇ血清轉換、ＨＢＶ ＤＮＡ轉陰和ＡＬＴ正常�� 對于ＨＢｅＡｇ�煟��犅�性乙型肝炎，需要達到持久ＨＢＶ ＤＮＡ轉陰和ＡＬＴ正常。

     ＩＦＮα治療慢性乙型肝炎的目的是抑制病毒復制達到停藥后持續病毒學反應，從而使炎癥病變緩解除少數復發外抗病毒效果相當穩定。ＩＦＮα治療的遠期目標是防止發展為肝硬化和肝細胞肝癌（ＨＣＣ）�� 已為一些長期隨訪報告所肯定。

     然而�� ＩＦＮα目前的療效還不很高延長療程、采用新的制劑等改進措施將會使療效有所提高。普通制劑６個月療程的療效只有２５％～４５％通過采用多個療程和合理改變方案大多數病例終將獲得效應。

     國產干擾素與進口干擾素有相近的抗病毒效應但當前低價爭標、多品牌“混戰”�� 品質還不高�� 對干擾素自身的中和抗體的發生較多使不少病例治療失效。

     當前的抗病毒藥物雖遠未令人滿意但更重要的問題是市場的干擾和人們的認識不足。隨著對感染、疾病以及各個藥物優缺點的認識的進步治療方案及其療效也將逐步改善。

    不同病情選擇不同藥物

     核苷類似物是化學藥物ＩＦＮα是生物制劑兩者有很不相同的治療機制。

     核苷類似物摻入反轉錄酶從而強烈抑制病毒復制，但不直接影響復制模板ｃｃｃＤＮＡ�� 并不能完全清除復制。核苷類似物不影響ｍＲＮＡ轉錄�� 故不直接抑制病毒抗原的合成�� ＨＢｅＡｇ的轉換率很低。

     ＩＦＮα的抗病毒效應不及核苷類似物，但能降解病毒ｍＲＮＡ、抑制抗原合成。ＩＦＮα的主要作用是免疫調節功能治療期間炎癥活躍血清轉氨酶可比治療前更高免疫激發后�� 可能持續抑制病毒復制停藥后尚有相當長時的后續效應療效相對比較穩定。由于療程可限定和療效較穩定，對無合并癥的慢性乙型肝炎僅就抗病毒效應而言�� ＩＦＮα應是首選的但有不良反應醫生需要更多的經驗。

     進口的聚乙二醇干擾素α－２ａ抗病毒效應較普通干擾素有提高對ＨＢｅＡｇ轉陰和ＨＢＶ ＤＮＡ抑制均優于普通干擾素，另外因其很少產生中和抗體可以較長療程應用。對于較易復發、需較長、較多療程的抗ＨＢｅ陽性的慢性乙型肝炎治療更有利�� 但價格較貴�� 血液學不良反應較多。

     大多數核苷類似物對肝炎主要適合病毒水平較低、而血清轉氨酶明顯增高的病例。對失代償性肝硬化、組織移植和有自身免疫病的乙型肝炎只能使用核苷類似物。

     核苷類似物抗病毒無認同的療程可能需長期維持用藥大多能獲得治療中的維持效應。

     但有許多情況不能只從治療效果考慮核苷類似物應用方便、藥物本身的不良反應少�� 再加上臨床實踐中存在患者衰老多病、工作繁忙經常出差、醫生缺少應用用ＩＦＮα的經驗等�� 核苷類似物將繼續廣泛應用。

     ＡＤＶ酯治療效應不及ＬＭＶ�� 但很少耐藥變異是ＬＭＶ耐藥后的補救藥物。這對一些失代償病例最有意義。ＥＴＶ有高強度的抗病毒活性初治病例尚未發現有病毒反跳的耐藥變異�� 可能是當前較好的核苷類似物。

     醫生在選擇藥物時須仔細權衡長期效應、短期和長期耗費、治療風險�� 考慮病人的年齡、過去的治療、并存的疾病和肝病的嚴重程度。

    一種藥物治療失敗

    用另一種接替

     ＩＦＮα治療失敗可以核苷類似物接替反之亦然。如先用ＬＭＶ降低了病毒負荷、也壓抑了ＩＦＮα賴以激發免疫的肝內炎癥環境�� ＬＭＶ未能給后繼的ＩＦＮα提供有利影響接替應用的ＩＦＮα與初用的ＩＦＮα療效無顯著差異。如先用ＩＦＮα可增強病人的免疫水平接替應用ＬＭＶ比初用ＬＭＶ的療效可有顯著提高。

     此外血清轉氨酶增高才能開始抗病毒治療。ＩＦＮα失敗時轉氨酶仍多異常�� 即可用核苷類似物接替。如ＬＭＶ耐藥后停藥有急性加重的風險， 繼續用ＬＭＶ可能需１－２年的時間肝炎才會復發�� 在等待改用ＩＦＮα前都須嚴密觀察須每個月連續檢查血清轉氨酶。故從ＬＭＶ改用 ＩＦＮα是很費事的。

    聯合藥物治療

     ＩＦＮα和ＬＭＶ長短互補但同時或序貫的聯合治療迄今并未獲得預期結果。ＩＦＮα激發肝內炎癥環境�� 需通過肝內細胞因子抑制病毒復制。在聯合中ＬＭＶ迅速降低病毒水平減輕了ＩＦＮα的工作負荷但ＬＭＶ能在較短期間降低轉氨酶�� 也即平息了肝內炎癥環境�� 對ＩＦＮα激發免疫不利。

     最近大規模臨床試驗顯示，聚乙二醇ＩＦＮα－２ａ聯合ＬＭＶ的臨床試驗未較單用聚乙二醇ＩＦＮα－２ａ或單用ＬＭＶ提高療效，只是較單用拉米夫定降低了ＹＭＤＤ的發生率。

     目前已有幾種抗ＨＢＶ的核苷類似物被批準、或即將批準上市還有幾種正在進行臨床前研究或臨床試驗在不很長的時間內將有多種此類藥物可供選擇。

     因此，現有資料未能證明幾種核苷類似物聯合能提高療效�� 聯合的意義似在延緩每種藥物的耐藥性。各種核苷類似物都會發生多少不一的耐藥變異�� 單藥耐藥后逐個交替不可取�� 多藥聯合可能是較好的治療策略。

     廣大慢性乙型肝炎患者需要抗病毒藥物治療�� 但當前這類藥物還比較昂貴�� 用藥和停藥都可能發生一些不良事件。醫生應從患者利益出發�� 根據病情和具體條件�� 慎重選擇藥物和制定治療方案。

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