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佩樂(lè)能（Peg-Intron TM）

通 用 名：聚乙二醇干擾素α-2b注射劑

公司名稱：先靈葆雅公司

產(chǎn)品描述
　　用于配制注射液的本品凍干粉至少每支含50μg、80μg、100μg、120μg、150μg的聚乙二醇干擾素α-2b，它是重組人干擾素α-2b 與單甲氧基聚乙二醇的一種共軛物。用提供的溶劑可配制成0.5ml/支的注射液。
　　本品凍干粉中含有磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、蔗糖及聚山梨醇酯80等作為賦形劑。溶劑為滅菌注射用水。

藥理作用
　　在體內(nèi)與體外研究表明，聚乙二醇干擾素α-2b的生物活性來(lái)自于其組成成分重組人干擾素α-2b。
　　干擾素在細(xì)胞表面通過(guò)與特異性細(xì)胞膜受體結(jié)合而發(fā)揮其細(xì)胞活性。對(duì)其它干擾素的研究表明，干擾素具有種屬特異性。在某些靈長(zhǎng)類，如恒河猴，在給予人I型干擾素后，具有藥效學(xué)響應(yīng)。
　　干擾素一旦與細(xì)胞膜結(jié)合后，可啟動(dòng)一系列復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，包括某些酶的誘導(dǎo)。據(jù)認(rèn)為這一過(guò)程至少是干擾素細(xì)胞應(yīng)答的部分原因，包括在感染了病毒的細(xì)胞內(nèi)抑制病毒復(fù)制、抑制細(xì)胞增殖以及增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬活動(dòng)、增加淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒性等一系列免疫調(diào)控活動(dòng)。所有這些過(guò)程均產(chǎn)生了干擾素的治療效應(yīng)。
　　重組人干擾素α-2b無(wú)論是在體內(nèi)還是體外，均抑制病毒復(fù)制。盡管抗病毒作用的確切機(jī)制尚不清楚，它可能與宿主細(xì)胞代謝的改變有關(guān)。此作用可抑制病毒復(fù)制，或者在病毒復(fù)制時(shí)子代病毒粒子不能離開細(xì)胞。

藥代動(dòng)力學(xué)
　　聚乙二醇干擾素α-2b是具有聚乙二醇改良特征的一種干擾素α-2b衍生物，主要由單聚乙二醇化的重組人干擾素α-2b所組成。聚乙二醇干擾素α-2b的血漿半衰期較干擾素α-2b為長(zhǎng)。聚乙二醇干擾素α-2b的Cmax和AUC測(cè)量呈劑量相關(guān)性增加。皮下給藥之后，最大血清濃度（Cmax）出現(xiàn)在用藥后15-44小時(shí)，并可維持達(dá)48-72小時(shí)。平均表觀分布容積為0.99 l/kg。多次用藥后可出現(xiàn)免疫反應(yīng)性干擾素累積。
　　聚乙二醇干擾素α-2b的平均消除半衰期（SD）約40小時(shí)（13.3小時(shí)），表觀清除率為22.0 ml/hr?kg。雖然人體有關(guān)干擾素的機(jī)制尚未被完全闡明。但腎臟清除率可能占聚乙二醇干擾素α-2b表觀清除率的較少部分（約30%）。
干擾素中和抗體
　　在臨床試驗(yàn)中，對(duì)接受本品治療者的血清標(biāo)本進(jìn)行了干擾素中和因子測(cè)定。干擾素中和因子是中和干擾素抗病毒活性的抗體。在接受0.5 μg/kg 本品治療的患者中，中和因子的臨床檢出率為1.1%，接受1.5 μg/kg 本品治療的患者中，中和因子的臨床檢出率為2－3%。
特殊人群
腎功能
　　腎臟清除率占聚乙二醇干擾素α-2b總清除率的30%。在對(duì)腎功能障礙患者的單劑量研究（1.0 μg/kg）中,Cmax、AUC和半衰期的增加與腎功能障礙程度有關(guān)（參見禁忌癥和注意事項(xiàng)）。
　　基于這些資料，不推薦根據(jù)肌酐清除率來(lái)調(diào)整用藥劑量。但因干擾素藥代動(dòng)力學(xué)的明顯個(gè)體變異性，推薦在使用本品期間對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。嚴(yán)重腎功能衰竭或肌酐清除率<50ml/分鐘的患者不能使用本品。
肝功能
　　在嚴(yán)重肝功能障礙的患者，本品的藥代動(dòng)力學(xué)尚未被評(píng)價(jià)。因此此類患者不能使用本品。
年齡≥65歲的老年人
　　藥代動(dòng)力學(xué)特征不受年齡影響。但對(duì)于年輕的患者在使用本品前要進(jìn)行腎功能的測(cè)定。
18歲以下的患者
　　18歲以下的患者的特殊藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)尚未進(jìn)行。本品僅適用于年齡≥18歲的慢性丙型肝炎患者的治療。

適應(yīng)癥
　　本品適用于慢性丙型肝炎的治療。患者年齡須在18歲或以上，并患有代償性肝臟疾病。
　　現(xiàn)認(rèn)為慢性丙型肝炎的理想治療是應(yīng)用本品和利巴韋林合用。

用法用量
單用本品療法
對(duì)于0.5mcg/kg規(guī)格注冊(cè)的國(guó)家
　　建議劑量為0.5μg/kg，每周一次皮下注射，至少1年。治療應(yīng)在有丙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下開始。治療期為連續(xù)1年。本品應(yīng)在每周的同一天注射。患者可在醫(yī)生同意后自行注射。當(dāng)自行用藥時(shí)，建議患者每次給藥時(shí)應(yīng)更換注射部位。
　　在用藥6 個(gè)月后HCV-RNA未消失的患者，應(yīng)停止治療。
對(duì)于0.5mcg/kg規(guī)格未注冊(cè)的國(guó)家
　　建議劑量為0.5或1.0 μg/kg，每周一次皮下注射，至少6 個(gè)月。劑量選擇應(yīng)依預(yù)期效果及安全性而定。治療應(yīng)在有丙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下開始。在用藥6 個(gè)月后HCV-RNA消失的患者，應(yīng)再繼續(xù)治療6個(gè)月，即治療一年。
　　當(dāng)自行用藥時(shí)，建議患者每次給藥時(shí)應(yīng)更換注射部位。
　　對(duì)用藥6 個(gè)月后HCV-RNA仍未消失的患者，應(yīng)停用本品治療。
聯(lián)合治療
　　與利巴韋林合用時(shí)，本品劑量可達(dá)1.5 μg/kg，每周一次皮下注射。
　　與本品合用時(shí)，利巴韋林的劑量是根據(jù)患者的體重計(jì)算的（見表）。利巴韋林膠囊的量每天分2次口服，進(jìn)餐時(shí)服用（早和晚）。
 

療程
　　根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，建議患者治療的療程不少于六個(gè)月。在臨床試驗(yàn)中，接受一年治療的患者，當(dāng)治療六個(gè)月后，沒有病毒學(xué)反應(yīng)的患者（丙型肝炎病毒RNA水平低于最低檢測(cè)限），不再可能成為持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答者（治療終止后六個(gè)月，丙型肝炎病毒RNA水平低于最低檢測(cè)限）。
　　　　基因型-1：患者接受六個(gè)月治療后，檢查為丙型肝炎病毒RNA陰性，需要外加六個(gè)月療程（即共計(jì)一年）。
　　　　基因型-非1：患者接受六個(gè)月治療后，檢查為丙型肝炎病毒RNA陰性根據(jù)其它的預(yù)后因素（例如年齡>40歲，男性，橋接纖維化）的患者來(lái)決定是否延長(zhǎng)療程至一年。
　　患者接受12周治療后，如果表現(xiàn)有病毒學(xué)應(yīng)答，需要再繼續(xù)9個(gè)月療程（即共計(jì)一年）。

劑量的調(diào)整
　　若治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行性異常，建議適當(dāng)調(diào)整劑量直至不良反應(yīng)消失。劑量調(diào)整原則見表（表a 為本品單獨(dú)用藥，表b 為本品與利巴韋林合用）。

特殊人群
腎功能損害的患者：嚴(yán)重腎功能不全或肌酐清除率≤50ml/min的患者，不能使用本品（參見禁忌和藥代動(dòng)力學(xué)）。
　　建議所有患者在使用本品前都進(jìn)行腎功能檢測(cè)。對(duì)腎功能有中度損害的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，如需使用本品，本品用藥劑量應(yīng)予減少。如果血清肌酐上升至>2.0mg/dl（見表3）時(shí)則應(yīng)停藥（參見禁忌和藥代動(dòng)力學(xué)）。
肝功能損害的患者：對(duì)嚴(yán)重肝功能障礙患者用本品治療的安全性和效果尚未被評(píng)價(jià)，因此對(duì)此類患者不要應(yīng)用本品。
年齡≥65歲的老年人：對(duì)于年齡≥65歲的老年人用本品治療后，藥代動(dòng)力學(xué)特征不受年齡影響。盡管如此，對(duì)于年輕患者在使用本品治療前必須檢查腎功能。
18歲以下的患者：18歲以下的患者的安全性和有效性評(píng)價(jià)尚未進(jìn)行。本品不適用于年齡<18歲的兒童和青少年。

藥物相互作用
　　在多劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究中未發(fā)現(xiàn)本品與利巴韋林之間的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
單劑量本品的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的研究結(jié)果表明，它對(duì)細(xì)胞色素P450 CYP1A2， CYP2C8/9，CYP2D6及肝CYP3A4或N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性無(wú)影響。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)CYP 1A2底物（如茶堿）與其他干擾素　　一起使用時(shí)，清除降低50％。因此當(dāng)本品與和CYP 1A2代謝相關(guān)的藥物一起使用時(shí)要注意。

不良反應(yīng)
單獨(dú)用藥：
　　多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度，治療不受影響。據(jù)報(bào)告，多數(shù)患者可出現(xiàn)頭痛和肌肉痛。
　　最為常見（≥10%的患者）的不良反應(yīng)包括注射部位疼痛/炎癥、疲乏感、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、壓抑感、關(guān)節(jié)痛、惡心、脫發(fā)、骨骼肌疼痛、易激動(dòng)、流感樣癥狀、失眠、腹瀉、腹痛、虛弱、咽炎、體重下降、厭食、焦慮、注意力障礙、頭暈及注射部位反應(yīng)等。
　　常見（≥2%的患者）的不良反應(yīng)為瘙癢、皮膚干燥、不適感、出汗增加、身體右上象限痛、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、皮疹、嘔吐、口干、情緒不穩(wěn)、精神緊張、呼吸困難、病毒感染、嗜睡、甲狀腺機(jī)能失調(diào)、胸痛、消化不良、面紅、感覺異常、咳嗽、激動(dòng)不安、副鼻竇炎、張力過(guò)強(qiáng)、感覺過(guò)敏、視物模糊、意識(shí)障礙、胃腸脹氣、性欲減退、皮膚紅斑、眼痛、情感淡漠、感覺減退、稀糞、結(jié)膜炎、鼻充血、便秘、眩暈、月經(jīng)過(guò)多、月經(jīng)失調(diào)。
　　精神方面的癥狀并不常見。危及生命的精神癥狀極少發(fā)生。這些反應(yīng)包括自殺、企圖自殺、自殺構(gòu)想和幻覺。
　　在接受 0.5μg/kg或 1.0μg/kg 本品治療的患者中，粒細(xì)胞減少(<0.75×109/L)發(fā)生率分別為4%及7%，血小板減少 (<70×109/L)發(fā)生率分別為1%及3%。
聯(lián)合用藥：
　　本品與利巴韋林聯(lián)合用藥時(shí)，除了以上單獨(dú)用藥所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以下不良反應(yīng)也曾有報(bào)告：
　　常見不良反應(yīng)（5％－10％）：心動(dòng)過(guò)速、鼻炎和味覺異常。
　　常見不良反應(yīng)（2％－5％）：低血壓、暈厥、高血壓、淚腺失調(diào)、震顫、牙齦出血、舌炎、胃炎、胃潰瘍、聽力下降/喪失、耳鳴、心悸、口渴、攻擊性行為、真菌感染、前列腺炎、中耳炎、支氣管炎、呼吸異常、鼻出血、濕疹、發(fā)質(zhì)異常、光敏性反應(yīng)和淋巴結(jié)病。
　　罕見不良反應(yīng)包括痙攣、胰腺炎、高甘油三脂血癥、心率不齊、糖尿病和外周神經(jīng)病變。
　　干擾素α-2b與利巴韋林合用罕見出現(xiàn)再生障礙性貧血。
其他不良反應(yīng)報(bào)告本品單獨(dú)使用或和利巴韋林聯(lián)用時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)以下不良反應(yīng)：
　　與α－干擾素有關(guān)的罕見不良反應(yīng)有眼科的疾患包括視網(wǎng)膜病變（包括斑狀水腫）、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈栓塞、棉絮狀滲出斑、視敏度和視野喪失、視神經(jīng)炎和視神經(jīng)乳頭水腫（參見注意事項(xiàng)）。
　　本品上市后罕見報(bào)告有以下不良反應(yīng)：心肌缺血、心肌梗塞、肉狀瘤病或肉狀瘤病惡化、多形性紅斑、斯－約綜合癥、中毒性表皮壞死和注射部位壞死。

禁忌癥
　　對(duì)聚乙二醇干擾素α-2b或任何一種干擾素或某一賦形劑過(guò)敏者
　　孕婦。未獲得妊娠反應(yīng)陰性結(jié)果之前不能開始本品與利巴韋林的聯(lián)合治療
　　配偶妊娠的男性患者不能應(yīng)用本品與利巴韋林的聯(lián)合治療
　　自身免疫性肝炎或有自身免疫性疾病病史者
　　肝功能失代償者或嚴(yán)重的腎功能衰竭患者（肌酐清除率<50ml/分鐘）

注意事項(xiàng)
　　精神及中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面：在本品治療期間罕有報(bào)告嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，尤其是壓抑感、自殺構(gòu)想、企圖自殺和自殺。其它中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)如攻擊性行為、意識(shí)障礙及其它精神狀態(tài)改變?cè)?-干擾素治療中也有報(bào)道。如果患者出現(xiàn)精神的或中樞神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題（包括抑郁）時(shí)，由于這些問(wèn)題的潛在嚴(yán)重性，建議對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。若癥狀持續(xù)存在或加重，需停用本品。
　　心血管方面：與應(yīng)用干擾素α一樣，對(duì)有充血性心衰史、心肌梗死和/或既往或目前有心律失常者，應(yīng)用本品時(shí)治療需要密切監(jiān)測(cè)。建議對(duì)既往存在心臟異常的患者，在治療開始前及治療期間做心電圖檢查。心律失常 (主要是室上性的) 通常對(duì)常規(guī)治療有效，但可能需要停用本品。
　　急性過(guò)敏：急性過(guò)敏反應(yīng)(如蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣、過(guò)敏)在干擾素α-2b治療期間罕見報(bào)告。若用本品期間出現(xiàn)這種反應(yīng)，要立即停藥并開始用適當(dāng)藥物治療。一過(guò)性皮疹并不需中止用藥。
　　肝功能：在有肝功能失代償體征（如凝血時(shí)間延長(zhǎng)）的患者要中止本品治療。
　　腎功能：腎功能不全的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其毒性征兆和癥狀。慢性腎衰竭或肌酐清除率<50ml/分鐘的患者不應(yīng)使用本品（見禁忌癥）。
　　發(fā)熱：盡管使用干擾素期間發(fā)熱可能與常見的流感樣綜合征有關(guān)，但必須排除持續(xù)性發(fā)熱的其它原因。
　　脫水：由于某些患者在使用α干擾素時(shí)可見與脫水有關(guān)的低血壓，故用藥病人應(yīng)保持充足的水分，必要時(shí)補(bǔ)液。
　　肺部改變：肺浸潤(rùn)、局限性肺炎和肺炎偶見于用α干擾素包括本品治療的患者，甚至危生命。對(duì)于有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難或其他呼吸系統(tǒng)癥狀的患者應(yīng)作胸部X線檢查。如果胸部X光檢查顯示肺浸潤(rùn)或存在肺功能受損的證據(jù)，則應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，必要時(shí)停藥。立即停藥并用皮質(zhì)激素治療似可使肺部不良反應(yīng)消失。
　　自身免疫疾病：在使用各種α干擾素期間，有報(bào)道產(chǎn)生不同的自身抗體。在使用干擾素治療期間，自體免疫性疾病的臨床表現(xiàn)更易發(fā)生在有自身免疫性疾病傾向的患者。
　　眼部變化：已偶有報(bào)告，在用α-干擾素治療后出現(xiàn)眼科異常，包括視網(wǎng)膜出血、棉絮狀滲出斑、視網(wǎng)膜動(dòng)脈或靜脈阻塞（見不良反應(yīng)）。所有患者應(yīng)進(jìn)行基本的眼科檢查。對(duì)主訴視力下降或視野缺損的患者必須進(jìn)行及時(shí)全面的眼部檢查。由于這些眼部異常也可同時(shí)發(fā)生在其它疾病時(shí)，因此建議對(duì)糖尿病或高血壓患者進(jìn)行定期的視覺檢查。如果患者在治療期間出現(xiàn)新的眼部異常或原有癥狀加重，建議停用本品。
　　甲狀腺改變：用干擾素－α治療慢性丙型肝炎的患者極少出現(xiàn)甲狀腺異常，即甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進(jìn)。在治療期間，如果患者出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂的癥狀時(shí)，需測(cè)定促甲狀腺素（TSH）水平。對(duì)于甲狀腺功能障礙患者，只有當(dāng)通過(guò)治療使促甲狀腺素（TSH）保持在正常范圍內(nèi)時(shí)，才可繼續(xù)使用本品。
　　代謝紊亂：曾報(bào)告出現(xiàn)高甘油三脂血癥和嚴(yán)重的高甘油三脂血癥。因此建議監(jiān)測(cè)血脂水平。
其它方面：有報(bào)道干擾素α可加重既往存在的牛皮癬和肉狀瘤病，因此建議對(duì)于牛皮癬和肉狀瘤病患者僅在效益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮應(yīng)用本品。
　　實(shí)驗(yàn)室檢查：所有應(yīng)用本品的患者在治療前檢查血常規(guī)、血液化學(xué)及甲狀腺功能。下列基線指標(biāo)可作為臨床用藥開始的指標(biāo)：
? 血小板≥100,000/mm3
? 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥ 1,500/mm3
? 促甲狀腺激素(TSH)水平必須在正常范圍內(nèi)
一般在治療期的第2周和第4周進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，隨后根據(jù)臨床需要定期監(jiān)測(cè)。
　　對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響：在本品治療期間出現(xiàn)疲勞感、嗜睡或意識(shí)障礙的患者應(yīng)告誡其避免駕駛或操作機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥
　　單獨(dú)用藥：對(duì)靈長(zhǎng)類的研究表明，干擾素α-2b是一種墮胎藥。本品也可能具有這種效應(yīng)。由于沒有妊娠婦女應(yīng)用本品的資料，建議不要在妊娠期間使用本品。
　　建議育齡婦女在使用本品治療期間應(yīng)采取有效的避孕措施。
尚不清楚該藥品中的成分能否經(jīng)乳汁分泌。因此，應(yīng)考慮藥品對(duì)哺乳期婦女的重要程度以決定停藥還是停止哺乳。
　　聯(lián)合用藥：妊娠期間不能使用本品和利巴韋林。
　　盡管使用人類推薦劑量1/20的劑量仍有足夠的研究證實(shí)利巴韋林對(duì)所有動(dòng)物種系有明顯潛在的致畸和/或胚胎毒性。在頭、上頜、眼、下顎、骨骼和胃腸道都曾發(fā)現(xiàn)畸形。畸形的發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨利巴韋林劑量的增加而增加。胎兒和后代的生存率下降。

　　女性患者：妊娠婦女不能服用利巴韋林膠囊。女性患者要特別注意避免妊娠。未獲得妊娠反應(yīng)陰性結(jié)果之前不能開始本品與利巴韋林的聯(lián)合治療。育齡婦女及其配偶在治療期間及隨后6個(gè)月的隨訪期必須采取有效的避孕措施；在此期間應(yīng)每月進(jìn)行妊娠檢查。如果患者在治療期間及隨后6個(gè)月的隨訪期內(nèi)妊娠，則必須警告患者利巴韋林對(duì)胎兒有致畸作用。
　　男性患者及其配偶：男性患者服用利巴韋林期間應(yīng)避免其配偶妊娠。利巴韋林可在細(xì)胞內(nèi)蓄積而且清除緩慢。在動(dòng)物研究中，利巴韋林在低于臨床劑量的情況下可使精子發(fā)生改變。現(xiàn)在還不清楚是否是含有利巴韋林的精子作用于受精卵而導(dǎo)致致畸作用。男性患者及其育齡配偶在治療期間及隨后6個(gè)月的隨訪期必須采取有效的避孕措施。建議育齡婦女在治療期間采取有效的避孕時(shí)可使用本品和利巴韋林聯(lián)合治療。
　　哺乳期：尚不清楚該藥品中的成分能否經(jīng)乳汁分泌。由于對(duì)育兒潛在的不良反應(yīng)，建議治療開始前停止哺乳。

藥物過(guò)量
　　藥物過(guò)量的資料有限。在臨床試驗(yàn)中已有偶然本品用藥過(guò)量的病例報(bào)告，但劑量從未超過(guò)處方劑量的2倍，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

貯藏
貯存在2-8oC

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