肥胖及非酒精性肝病與結直腸腫瘤

    隨著全球經濟的不斷發展和社會交往的增加，人們的生活方式和飲食結構發生了很大變化，交通工具的發展又使人類主動運動時間較少，結果造成超重和肥胖人群不斷上增加。在過去十年間，肥胖癥的發生率翻了一番。據世界衛生組織報道，截至2008年，全世界有近5億肥胖癥患者。超過2/3的肥胖癥患者合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和（或）代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）。據估計，在西方發達國家中，20%~51%的普通人群患有組織學可以證實的NAFLD,其中絕大部分病例可以用肝臟超聲檢查得以證實。包括中國在內的亞太地區人群中NAFLD的發生率也呈現出上升趨勢，中國NAFLD的發生還存在明顯的地域差別和城鄉差別。

    NAFLDD 的發展可以導致慢性肝病和代謝紊亂兩大結局。NAFLD可以穩定在單純性肝臟脂肪變化，雖然無明顯的臨床表現，但是臨床上最為常見的導致肝功能異常的的原因之一，也可以進一步發展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），后者是NAFLD中較為嚴重的一型，主要表現為明顯的肝臟脂肪變性、炎癥反應和纖維組織増生，在此基礎上，繼續發展至急慢性肝衰竭和終末期肝病如肝硬化、肝癌，甚至需要肝移植。NAFLD既可以造成糖脂代謝紊亂，又可以是MS的肝臟表現，導致糖尿病、心血管疾病和癌癥的發生。也是肥胖-脂肪肝患者最重要的結局。

    近年來，特別聚焦MS的各個組分與腫瘤發生的密切關系，尤其是重度肥胖者。研究結果表明，體質量指數（body mass index，BMI）每增加5kg/，腫瘤發生的相對危險性就增加1.0~1.6倍；特別是內臟器官過度脂肪沉積不僅與結/直腸癌（colorectal cancer，CRC）\原發性肝癌、食道癌、胃癌、膽囊癌、前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮內膜癌，以及胰腺癌等的發生有關；而且還和腫瘤的病死率密切相關，BMI＞40 kg/腫瘤患者，男、女病死率分別高達52%和62%。盡管臨床流行病學發現兩者存在密切關系，但所涉及的病理生理機制并不完全清楚。

    有關NAFLD肝病結局的研究已經有眾多相對明確的結論，但對代謝結局的研究相對較少，尤其是NAFLD相關的肝外代謝紊亂性疾病特別是胃腸道腫瘤的關注相對不足。筆者就NAFLD與CRC關系的研究現狀進行重點討論。

    CRC是男性第三位、女性第二位的惡性腫瘤，西方發達國家發病率高于發展中國家，但是今年包括我國在內的許多東亞和東歐等的國家CRC發病率有明顯上升趨勢。2008年，全球大藥新增CRC病例120萬，死于CRC患者超過一半（608700例）。體力活動不足、超重、肥胖、食用過多的紅肉和加工肉類，以及酗酒等是CRC的常見危險因素，但內臟脂肪的過渡沉積顯得尤為重要。一些較大規模的前瞻性研究結果顯示，內臟脂肪的過渡沉積可使（特別是男性腹型肥胖）CRC的癌前病變（包括腸道息肉、腺瘤）和CRC的發生率明顯增加。德國學者通過對幾個歐洲國家（包括法國、意大利、西班牙、英國、荷蘭、希臘、德國、瑞典、丹麥）共計368277名無癌癥人群進行為期6.1年隨訪，發現男性（而非女性）體質量及BMI與CRC的發生密切關系（相對危險度RR=1.55）；腰圍及腰/臀比等代表內臟脂肪負荷的指導均與CRC的發生相關，男性腰圍超過101.6cm、女性腰圍超過99,1cm者結腸癌（包括近端和遠端）的發生危險度增加2倍，其中腰圍大而活動少者CRC發生的相對危險度較高（中年人RR=4.4,、老年人RR=3.0）。一項涉及31個研究共計70906例受檢者的薈萃分析結果提示，CRC的發生與肥胖程度呈現線性依賴關系：BMI每增加2kg/，CRC危險度增加危險度增加7%；腰圍每增加2.0cm，CRC危險度增加4%。

    肥胖癥不僅是發生在CRC的獨立危險因素，還和其他CRC的危險因素如衰老有疊加作用。一項較大人群（7566人）的研究表明，年齡在30~54歲的中年肥胖者CRC的發生危險增加50%，而55~79歲的老年肥胖者CRC發生的相對危險則增加2.4倍。此外，內臟脂肪的沉積也與結腸癌患者的預后呈負相關關系。

    NAFLD特別是NASH的發生與內臟型肥胖和胰島素抵抗（insulin resistanc，IR）密不可分，而后兩者與CRC的發生更有著千絲萬縷的聯系。

    韓國學者通過對2817例（男性1911例、女性1006例）進行常規結腸鏡檢查的健康志愿者進行分析，發現556例受檢查者存在結腸腺瘤樣息肉，結腸息肉患者超聲影像學檢查提示NAFLD的檢出率明顯高于無息肉者（41.5%和30.2%），經Logistic回歸分析顯示，NAFLD與結/直腸腺癌性息肉，特別是多發性息肉的發生率明顯相關（OR=1.28），提示NAFLD與結腸癌癌前病變有明顯關系。

    對常規進行CRC篩查的1211例患者進行結腸鏡和肝臟超聲檢查，NAFLD的患病率為52.2%（632/1211），男女分別為60.9%（367/603）和43.6%（265/608）；NAFLD患者中腺癌（特別是管狀腺癌）和CRC的發生率明顯高于無NAFLD患者，尤其是男性，而且結/直腸腺癌與肝內脂肪沉積的程度明顯有關（OR=1.47）。該研究結果提示，NAFLD患者中結腸的癌前病變及CRC的發生率也買菜高于無NAFLD患者，因此，應當重視對NAFLD患者進行結腸癌的篩查。NAFLD患者易發結腸腫瘤很可能與肝臟內炎癥有關。NASH是具有明顯肝內炎癥的一型非酒精性肝病。最近來自香港的的一項研究結果表明，組織學證實的NASH患者發生結/直腸腺瘤和進展性腫瘤的相對危險度分別為4.89和5.34，明顯高于無NASH的NAFLD患者的1.61和3.04，說明NAFLD患者發生結腸腺瘤及CRC的危險度在很大程度上取決于是否有NASH，進一步說明炎癥的存在對腸道腫瘤的發生有著明顯的促進作用。

    四、NAFLD發生CRC的可能機制

    眾所周知，NAFLD特別是NASH的發生與肥胖癥特征特別是內臟型肥胖和IR密切關系。內臟脂肪與下皮脂肪相比，其代謝和免疫反應均較為活躍。內臟脂肪組織可以分泌許多炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）6等。這些因子除參與局部炎癥反應、促進IR的形成外，還容易導致NAFLD發展為NASH，使肝內及全身系統性炎癥和靶器官的過渡活躍，無氧代謝增加，還可能誘發器官（或系統）代謝改變、氧化應激、抑癌基因失活和癌基因活化等變化，形成易發腫瘤的微環境，從而導致腫瘤的發生和發展。

    脂肪組織還是機體最大的內分泌器官，通過分泌某些脂肪細胞因子，如脂聯素、瘦素以及生長因子和炎癥介質等，參與許多器官的代謝功能和炎癥反應過程。其中以脂肪素最為豐富，也最具有生物學活性。脂肪素似乎與內臟脂肪的多少呈負相關，在肥胖癥患者以及和肥胖癥相關的MS（如糖尿病）患者中，外周血及組織中的脂聯素水平明顯降低。脂聯素具有抑制細菌增值和血管形成、抗炎、促進細胞凋亡等多種生物學活性，脂聯素與正常內環境的穩定密切相關。NAFLD患者血清中脂聯素水平也明顯下降，可能與這些患者易發各種腫瘤有關。通過對18225名健康男性的調查發現，血清脂聯關素與CRC的發生呈明顯的負相；特別是高分子量脂聯素可能在癌癥的初始階段起著重要作用。研究結果表明，在CRC患者的特別是男性CRC患者血清中脂聯素的水平明顯降低。盡管脂聯素對于CRC發生的動物實驗結果尚有爭議，但大量的體外細胞培養實驗以及動物體內實驗已經證實了脂聯素多CRC具有明顯的抑制作用。不僅如此，脂聯素似乎對其他腫瘤也有抑制作用。筆者正在進行動物的實驗結果表明脂聯素和脂聯素受體敲出小鼠在給予致癌劑diethylnitrosamine(DEN)后發生肝癌的概率較野生型小鼠增加。此外，脂聯素在CRC的發生中可能與瘦素之間有相互抗衡的作用，而后者已被證實能夠促進多種腫瘤細胞的增值。

    IR也是NAFLD特別是NASH患者的重要表表現和重要機制之一。普遍認為，沒有IR就沒有NAFLD，而伴隨IR的是高胰島素癥狀。胰島素本身就是個強的有絲分裂原，通過活化其他與細胞增值相關的通路（如MAPK,PI3K）等而發揮促進細胞有絲分裂及抗凋亡作用。高胰島素血癥能導致血中C肽水平上升，體內胰島素樣生長因子結合蛋白水平下降，進而引起血中游離的胰島素樣生長因子IGF水平升高，活化該信號系統。這些變化均與細胞惡性轉化和腫瘤形成有關。

    實體腫瘤的發生和腫瘤血管形成于組織內缺氧環境有關。近年來，許多研究表明，肥胖癥時因過多的脂肪沉積，特別是因內臟組織過渡的脂肪沉積，而使脂肪組織缺氧而導致某些系統的腫瘤發生。低氧狀態促使脂肪組織內IR的形成和高胰島素血癥的發生，容易導致慢性炎癥。肥胖癥時脂聯素的減少和血瘦的增能加可能和脂肪組織內，缺氧有關，后者可以刺激缺氧誘導因子的分泌，該因子與腫瘤發生、侵襲，以及血管形成有著明顯的關系。

    五、結語

    眾多臨床流行病學資料和動物實驗已經證實，NAFLD的發生與肥胖特別是內臟型肥胖為主的代謝癥侯群密切關系。內臟脂肪沉積更具有脂肪毒性和促癌性，因此參與了諸多胃腸系統腫瘤的發生。隨著肥胖癥患者在全球范圍內的不斷增加，隨之而來的很可能就是肥胖、NAFLD相關性腫瘤的病率不斷的攀升，對人群的健康造成更大威脅。

    雖然流行病學發現NAFLD特別是NASH與肥胖癥和消化系統腫瘤的發生有明顯的關性，但有毒的脂肪組織如何與胃腸的上皮相互作用，通過何種途徑和何種相信號傳導系統產生作用，腸-肝軸或肝-腸對話發生了那些改變，這些變化在消化系統的腫瘤發生中有何作用，以及在胃腸道黏膜上皮的惡性轉化過程中脂肪細胞因子起什么作用等諸多病理生理機制仍然不甚清楚，仍需要大量的基礎研究區佐證。在臨床上，對健康人群以及有結腸癌危險因素的人群進行CRC篩查時，有關對NAFLD特別是NASH的患者進行密切隨訪觀察。中國“非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）”中已提及對NAFLD患者進行惡性腫瘤篩查。鑒于已有大宗的臨床流行病學資料證實NAFLD與CRC有著密切的關系，相關專業的臨床工作者在對NAFLD患者的隨訪觀察中應該對CRC的篩查予以足夠關注，以期提高該惡性腫瘤的早期檢出率，從而達到早診斷、早治療、降低死亡率的目的。

    以上來源：王炳元，喬梁。《肥胖及非酒精性肝病與結直腸腫瘤》。《中華肝臟病雜志》。2013年1月第21卷第1期