脂肪性肝病的保肝藥物治療

   脂肪性肝病（FLD）是遺傳-環境-代謝應激相關性疾病，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相關肝硬化和肝癌。隨著肥胖癥和酒精濫用在全球的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精性肝病（ALD）患病率不斷增高，現可能亦已成為我國發達地區和富裕階層慢性肝病的首要病因。早期診斷和及時治療可望減輕FLD 患者肝炎的嚴重程度并延緩肝纖維化的進展，從而減少肝病殘疾和死亡。然而，單純依靠減肥、戒酒以及使用針對代謝綜合征和酒精濫用的藥物治療FLD 的效果并不理想， 保肝抗炎藥物在脂肪性肝炎防治中的作用不可忽視。

   病因治療誠然重要但是并非萬能。去除病因和誘因以及治療原發基礎疾病是治療各種慢性肝病的關鍵措施，合理膳食、加強鍛煉、節制飲酒可兼顧防治FLD及其伴隨疾病，從而起到“一箭雙雕”之效。

   抗炎藥物療效肯定但是風險太大。對于FLD患者而言，慢性肝炎不但是單純性脂肪肝發生肝硬化的中間階段，而且為急性和亞急性肝功能衰竭的重要原因，有效控制炎癥的發生和發展可望改善患者的預后。理論上，長期控制這些患者的炎癥損傷有助于提高其遠期生存率并減少肝硬化的發病。

   保肝藥物理論上可行但是有效的證據不足。氧應激脂質過氧化損傷為導致脂肪變的肝細胞炎癥壞死的重要機制。 動物實驗和體外試驗表明，目前常用的保肝藥物通過修復生物膜、拮抗氧應激/脂質過氧化、抗炎、抗凋亡、抗膽汁淤積、抗肝纖維化等一種或多種途徑，提高肝細胞的抗氧化及解毒能力，減輕甚至逆轉肝臟炎癥、壞死及纖維化。保肝藥物作為肝病患者綜合治療的重要組分，目前已被廣泛用氧應激脂質過氧化損傷為導致脂肪變的肝細胞炎癥壞死的重要機制。保肝藥物作為肝病患者綜合治療的重要組分，目前已廣泛用于FLD的輔助治療。保肝藥物種類繁多，保肝機制非常復雜，合理選擇保肝藥物不僅可以最大限度地發揮保肝作用，，而且可以減少不必要的用藥。眾多臨床醫生經驗性的使用表明，保肝藥物安全性好，且可能起到保肝降酶退黃和抗纖維化之效，但是至今鮮見隨機雙盲、安慰劑對照、多中心、大樣本、長療程和/或隨訪時間久的臨床試驗。

   根據現有臨床試驗資料的系統綜述和薈萃分析顯示，抗氧化劑、水飛薊素、S-腺苷-L-蛋氨酸、熊去氧膽酸等保肝藥物對NASH、酒精性肝炎及其相關肝硬化患者雖然安全但并無令人信服的益處。此外，國內所研發的眾多抗纖維化藥物的療效及安全性仍有待考證。最近，美國學者報道維生素E（800mg，療程2 年）顯著改善不伴糖尿病的NASH 患者的生化指標以及肝組織脂肪變和炎癥，但停藥后降低的轉氨酶很快反彈，觀察期間 12 例（15%）發生心血管事件、4例（5%）新發糖尿病、1 例患者死亡。為此，深入探討和揭示保肝藥物的作用機制，客觀評價保肝藥物的療效和安全性，在綜合治療的基礎上合理使用保肝藥物，仍然是今后需要高度重視的問題。

   保肝藥物在 FLD 防治中的作用和地位至今仍有爭論，目前并無足夠證據推薦 ALD 和NAFLD患者常規使用這類藥物。在基礎治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療推薦試用于以下臨床情況：
（1）肝活檢組織學確診的酒精性肝炎和NASH患者；
（2）臨床特征、實驗室改變以及影像學檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或） 進展性肝纖維化的 FLD患者，例如轉氨酶持續增高、合并代謝綜合征、血糖控制不好的 2 型糖尿病；
（3）擬用的其他藥物因有可能誘發肝損傷而影響基礎治療方案實施者，或基礎治療過程中出現肝酶增高者；
（4）合并嗜肝病毒現癥感染或其他肝病的 FLD患者；
（5）存在慢性肝病相關癥象的隱源性脂肪肝患者；
（6）酒精性脂肪肝患者戒酒3月后仍有肝區不適和肝功能損害者。保肝治療的意義在于肝組織病理學的改善和肝纖維化進展的減慢， 而肝組織病理學的變化普遍滯后于生化學指標的改善，所以在生化指標改善后不能立即停用保肝藥物。事實上，在損肝因素持續存在的情況下，作為“治標”的保肝藥物可能需要長期甚至終生應用。

   迄今還未找到治療 FLD 的特效藥物，保肝藥物在肝病的治療中僅起輔助作用，可根據患者FLD的病因、分型、分期及其合并癥以及藥物效能和患者能夠接受的價格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、甘草酸制劑等中西藥物。例如，合并糖尿病和高脂血癥者可選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、維生素E；肝酶明顯增高甚至影響他汀類降脂藥物治療者可選用甘草酸制劑、雙環醇，肝炎活動明顯者亦主張選用甘草酸制劑；合并膽囊炎、膽石癥、膽囊膽固醇結晶以及肝內膽汁淤積者，可試用熊去氧膽酸、 S-腺苷蛋氨酸、 膽寧片 （便秘者尤宜） ；不能完全戒酒者宜用多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸、復合維生素B；合并進展性肝纖維化者，可用復方牛胎肝提取物、扶正化淤膠囊等抗纖維化。原則上不用或不單獨使用可能僅僅降低血清轉氨酶的五味子制劑，因有可能隱蓋病情及放松實施基礎治療。一般選用 1～2 種保肝藥物，療程半年至一年以上，或在轉氨酶恢復正常后若干時間再停藥。目前生化檢測標志不能敏感和全面地反映和評判肝損害程度，因此界定保肝藥物的療程非常困難。

   總之，單純針對某一發病機制的藥物難以治愈 FLD這種復雜的疾病，除非能夠早期從源頭上解決熱量過剩和酒精濫用這一根本問題， 因為在合并明顯炎癥和纖維化時病因治療的效果并不理想。鑒于脂肪毒性和酒精的危害并不限于肝臟，FLD 患者需要有兼顧治療肝臟和全身疾病的整體觀，理想的對策為早期干預、長期治療、個體化的綜合性方案，客觀評估短期和長期療效及安全性。對于廣大脂肪性肝炎和肝硬化患者，改變生活方式的非藥物治療與藥物干預治療同等重要；針對代謝綜合征和戒酒的藥物與保肝抗炎抗纖維化藥物同等重要。保肝藥物是FLD患者綜合治療的重要組成之一，有可能起到保肝、抗炎、防治肝纖維化之效，且可提高基礎治療的順從性及其療效和安全性。對于脂肪性肝炎患者來說保肝藥物是不可缺少的治療選擇。 當前亟待加強在綜合治療的基礎上聯合應用保肝藥物治療 FLD患者的臨床試驗，為將來FLD 治療指南的修定提供有力的證據。

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