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肝病新聞
自身免疫性肝病的診斷和治療
來源: 新特藥房藥訊 作者:百濟 瀏覽:
發布時間:2005/6/1 13:37:00
自身免疫性
肝病
是一組免疫介導的肝臟損傷,根據臨床表現、生物化學、影像學和組織病理學特點,可簡單地分為以肝炎為主型的
自身免疫性肝炎
(
AIH
)和以膽系損害及膽汁淤積為主型的
原發性膽汁性肝硬化
(
PBC
)和原發性硬化性膽管炎(
PSC
)。這三種疾病均可表現為嚴重的肝臟病變,并可進展至肝硬化。由于其病因和發病機制尚未完全闡明,目前亦無治愈性藥物,這些疾病仍是導致肝功能衰竭的重要病因,各占
肝移植
術病例的
4%
~
5%
。
一、自身免疫性肝病的診斷
在病程早期,自身免疫性肝病臨床癥狀并不明顯,主要根據生物化學、免疫學、影像學和組織病理學特點進行綜合診斷。
1. PBC
的診斷:
PBC
是一種慢性非化膿性肉芽腫性膽管炎,主要影響中等大小的肝內膽管,特別是肝內小葉間膽管,其流行率
>400/10
萬,女性易患(超過
90%
),絕大多數患者在
10
~
30
年內都進展至肝硬化,往往在疾病晚期才得以確診。
熊去氧膽酸
(
UDCA
)可減輕膽汁淤積引起的肝損傷,延緩疾病進展。
膽汁淤積性肝功能改變、抗線粒體抗體(
AMA
)滴度
>1:40
以及相應的組織病理學特點三者具備時,可作出
“
確定性
”PBC
的診斷,而具備其中任何兩項者則為
“
可能性
”
診斷。尚不清楚能否單憑高滴度的
AMA
就足以診斷
PBC
。
AMA
具有多種亞型(
M1
~
9
),對于
PBC
最具特異性的是
M2
型,該抗體與線粒體內膜丙酮酸脫氫酶復合物的
E2
亞單位(
PDC-E2
)結合。
M2
型
AMA
抗體可采用酶聯免疫吸附法或免疫印跡法進行檢測。其他亞型如
M3
、
M5
和
M6
主要與藥物反應、膠原疾病和一些感染性疾病有關。臨床上,同時存在膽汁淤積性生物化學改變和
AMA
滴度
>1:40
的患者已證實有
97%
以上伴有
PBC
的肝組織學表現。一項研究在
258
例可能
PBC
患者中僅
32%
出現特征性肉芽腫性膽管炎,
10%
以上的
PSC
患者亦可存在類似病變。匯管區肉芽腫可能也與自身免疫性肝病以外的疾病相關,包括肝臟肉芽腫、
Hodgkin
淋巴瘤、藥物反應、肝臟排異反應和
丙型肝炎
病毒感染。因此,在進行
PBC
診斷時,需聯合這些標準進行定義,若僅單項評估,則缺乏特異性和敏感性。
2. AIH
的診斷:
AIH
的流行率約為
170/10
萬左右,主要發生于青年女性,常導致嚴重的肝炎表現,并可快速進展至肝硬化。基于免疫特點,
AIH
分為三種亞型。
AIH
缺乏可資診斷的致病性特征,因此,國際自身免疫性肝炎小組基于多種特點建立了一項積分系統,并予進一步的修訂。血清轉氨酶水平升高、界面性肝炎伴或不伴小葉性肝炎或中央-匯管區橋接樣壞死以及存在自身抗體是主要的診斷依據。但這些并不足以排除其他原因引起的肝臟病變,如
藥物性肝炎
、病毒感染等,因為這些疾病也可產生相應的自身抗體。因此,確定性
AIH
的診斷需排除這些情況。
界面性肝炎是
AIH
的特征性組織病理學改變,但并非特異性。在存在
PBC
或
PSC
的典型膽管損害時排斥確定性
AIH
的診斷。自身抗體在
AIH
診斷中的預測價值也是令人失望的。
107
例
1
型
AIH
患者中僅
54%
呈現抗核抗體(
ANA
)和抗平滑肌抗體(
SMA
)同時陽性,
13%
呈
SMA
陽性。超過
20%
的
AIH
病例缺乏
ANA
、
SMA
和抗肝腎微粒抗體(抗
-LKM
),雖然這時其他自身抗體如抗可溶性肝臟抗體(抗
-SLA
)或核周抗中性粒細胞胞漿抗體(
pANCA
)可能呈陽性,但后面這些抗體很少在常規檢查中開展。
多項研究應用
IAIHG
積分系統來評價已證實的
PBC
和
PSC
患者。
26
例
PSC
患者中有
14
例
(54%
)積分達到可能性或確定性
AIH
診斷,而
17
例
PBC
患者中
5
例(
29%
)獲得可能性
AIH
的積分。該標準排除
AIH
而確立膽管疾病診斷的特異性僅為
60%
。
18%
的自身免疫性肝病患者具有不同于典型
AIH
、
PBC
、
PSC
綜合征的特征。重疊綜合征中報道較多的是
AIH/PBC
和
PBC/PSC
。目前認為自身免疫性肝病重疊綜合征可能有三種狀態,即兩種疾病同時存在;存在一種主要疾病,伴有另一種疾病的部分特征;隨著診斷和治療的改變,兩種疾病連續發展。到目前為止,重疊綜合征和變異綜合征的確定標準尚未達成一致。
3. PSC
的診斷:
PSC
也是一種進展性膽汁淤積性肝病,流行率約為
130/10
萬。與
AIH
和
PBC
不同,
PSC
主要影響男性,
70%
(
40%
~
98%
)的患者伴有
炎癥性腸病
。
PSC
是進展性疾病,可導致肝內、肝外大膽管的破壞,引起膽汁淤積、肝纖維化和肝硬化。在疾病的各個階段,發生
膽管癌
的危險性升高。目前尚無有效的治療方法,但有資料顯示大劑量熊去氧膽酸可延緩部分患者病情的進展。與
PSC
最相關的自身抗體是
pANCA
,存在于
85%
以上的
PSC
病例,但也可能存在于
5%
以上的
PBC
患者和大多數
AIH
患者。
PSC
的診斷主要依賴獨特的膽管影像學改變,表現為肝內外膽管受累。然而,影像學不能鑒別原發性和繼發性硬化性膽管炎。而且,
PSC
病例中有
5%
僅影響小的肝內膽管。
纖維性閉塞性膽管炎是
PSC
的組織學特征。然而,來自肝切除標本的證據表明,該病變大多數僅限于中等大小的膽管,常不存在于肝穿刺活體組織檢查標本中。在
60
例已確診
PSC
的患者中僅
12%
的肝活體組織檢查標本呈現纖維性閉塞性膽管炎表現。此病變也可能發生于血管性、病毒性以及新生物等引起的繼發性硬化性膽管炎。
二、自身免疫性肝病的治療
由于在建立動物模型方面僅取得部分成功,因此進展相當緩慢。盡管最近在
器官移植
領域已開發出了很多免疫抑制劑,但是早在上世紀
60
年代末和
70
年代初,就已確定的
AIH
的治療方案,仍沿用至今。
強的松單獨或與硫唑嘌呤聯合治療是
AIH
的主要治療方法,可顯著延長患者的生存期。然而,糖皮質激素在
PBC
或
PSC
的治療中沒有明顯的治療效果。而且,糖皮質激素治療膽汁淤積性肝病時會加重患者的
骨質疏松
程度。在口服熊去氧膽酸(
UDCA
)的基礎上加用布地耐得(肝臟首過效應較高,從而不良反應較小)治療
PBC
時療效僅略有提高。硫唑嘌呤和
環孢素
A
治療
PBC
也未能顯示顯著的益處。
UDCA
可改善
PBC
患者的部分生物化學參數。然而,
UDCA
對
PBC
患者生存期的影響尚有爭議。雖然有薈萃
3
項研究包括
500
例患者的分析顯示
UDCA
延長
PBC
患者的生存期,但另一項薈萃
7
項包括
1000
例以上
PBC
患者的研究未能顯示
UDCA
對生存期有明顯益處。基于目前
UDCA
的臨床研究結果,而且沒有明顯不良反應,大多數臨床醫師仍將
UDCA
作為
PBC
的首選治療。尚不清楚
UDCA
治療
PSC
的療效。但大劑量
UDCA
或許可改善
PSC
患者膽汁淤積性生物化學參數。盡管隨訪
6
年以上,未見到生存率的顯著改善,目前
UDCA
尚不能確定地推薦為
PSC
的有效治療藥物。方法學、隨訪期、入選標準和治療終點方面的差異造成了不同的結果。顯然需進一步開展大規模前瞻性研究來解決這一爭議。
總之,目前自身免疫性肝病的治療決策是相對簡單的:對于肝炎性成分顯著者予以免疫抑制治療,而對于膽汁淤積為主者給予
UDCA
治療。考慮免疫抑制和
UDCA
的聯合治療具有一定病理生理學基礎。界面性肝炎也可以是
PBC
患者的主要病理學特征,在這種患者中使用布地耐德可能會取得滿意療效。相似的,在
PBC
中,
UDCA
不僅對膽汁淤積指標有改善作用,血清轉氨酶水平也顯著降低。
UDCA
潛在的免疫調節和細胞保護作用可能也給
AIH
患者帶來好處。在一項病例數較少的研究中,
UDCA
可改善
AIH
患者的生物化學和臨床指標,但未被證實在激素耐受病例中作為聯合治療有明顯益處。我們認為,無論是免疫抑制治療還是
UDCA
治療,均在疾病早期階段療效較明顯,至肝硬化階段,不僅療效不明顯,糖皮質激素的不良反應也明顯加重。因此,自身免疫性肝病的早期診斷和治療是我們面臨的重要課題。
分享到:
自身免疫性肝病的診斷和治療
自身免疫性肝病的基本概念和診斷思路…
自身免疫性肝病的發病機制
【2011肝硬化】抗線粒體抗體在自身免…
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自身免疫性肝病的臨床診治與研究進展…
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