自身免疫性肝病的臨床診治與研究進展

　　自身免疫性肝病（Autoimmune liver disease，AILD）是以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以及這三種疾病任意兩者之間的重疊綜合征（OS）。隨著該組疾病檢出率的不斷提高及對其病因、發(fā)病機制認識的不斷深入，AILD 診治方面取得一定進展。本文就AILD近年國內(nèi)外文獻診療進展作一綜述。

　　1 自身免疫性肝炎(AIH)

　　AIH 的診斷主要依據(jù)綜合/ 簡化診斷積分系統(tǒng)、肝臟特征性病理變化、高免疫球蛋白血癥等。明確AIH 診斷的同時需排除各類病毒性肝炎、非嗜肝病毒感染、藥物性肝病、酒精性肝病、寄生蟲性肝病、遺傳代謝性疾病、甲亢相關(guān)肝損害、血液系統(tǒng)疾病、布加綜合癥等。診斷積分系統(tǒng)敏感性、特異性均較高，綜合診斷積分系統(tǒng)在AIH疑似病例更有優(yōu)勢，而簡化診斷積分系統(tǒng)因參與評分指標少更獲臨床青睞。Czaja在一項435 例不同肝病患者的隊列研究中，比較AIH 綜合診斷積分系統(tǒng)與簡化診斷積分系統(tǒng)敏感性及特異性，發(fā)現(xiàn)前者較后者有更高的敏感性（100% & 95%），而后者較前者有更高的特異性（90% & 73%），對于臨床不典型病例，Czaja 建議使用綜合診斷積分系統(tǒng)。為進一步評估AIH診斷積分系統(tǒng)對中國患者準確性，Qiu在一項405 例肝病隊列研究中，也證明了簡化診斷積分系統(tǒng)在中國AIH患者中具有良好的敏感性（88%）和特異性（87%）。deBoer比較63 例AIH患者肝臟病理結(jié)果與62 例未治療慢性病毒性肝炎肝臟病理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)界面性肝炎、淋巴-漿細胞富集、肝細胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變和穿入現(xiàn)象在AIH 具有更大的病理診斷意義。Manns MP et al[8]研究急、慢性肝病患者（除外肝硬化）血液中免疫球蛋白，發(fā)現(xiàn)伴高免疫球蛋白血癥者，尤其是高免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平應高度懷疑AIH，而同時具有免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白（immunoglobulin M，IgM）升高者則不予考慮。張敏等檢測AIH 組與PBC 組IgG4 水平，發(fā)現(xiàn)AIH 組IgG4 顯著高于PBC 組。

　　潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）為AIH 一線治療，然而對于應答不佳患者替代治療方案選擇及替代藥物的療效仍是亟待解決的問題。Manns MP進行了一項關(guān)于AIH 替代治療藥物多中心隨機雙盲對照研究，認為布地奈德聯(lián)合AZA 較傳統(tǒng)聯(lián)合治療方案能更快誘導緩解，糖皮質(zhì)激素副作用明顯減輕，可作為AIH的一線治療。Than NN對17 例經(jīng)他克莫司聯(lián)合氫化潑尼松治療的難治性Ⅰ型AIH 患者，跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治1 年后患者IgG、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平有明顯改善。2015年歐洲肝病學會（EASL）發(fā)布AIH 診治指南，指南中強調(diào)對AIH 應答不佳的患者，可加大潑尼松龍和AZA 劑量，對潑尼松、AZA 不耐受者可分別予布地奈德、嗎替麥考酚酯（MMF）替換。輕度AIH 或AZA 不耐受者可考慮潑尼松龍單藥治療。

　　2原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)

　　PBC 的診斷一直以2009 年美國肝病研究學會（AASLD）實踐指南為準，指南指出抗線粒體抗體（AMA，M2 亞型為主）最具特異性和敏感性。然而，近年來AMA 陰性的PBC 也逐漸被認識。早在1997 年，Van Norstrand MD 認為血清AMA/AMA-M2 的效價及陽性與否與疾病的嚴重程度無相關(guān)關(guān)系，當AMA、AMA-M2 陰性，而有膽汁淤積表現(xiàn)時應高度懷疑PBC，并建議及時行肝穿刺病理學檢查以確診。Tanaka在2002年亦提出AMA陰性PBC患者與AMA陽性PBC 患者有同等的治療需求。王綺夏等報道208 例PBC患者，其中AMA陰性者30 例，AMA 陰性與AMA 陽性PBC 患者在—般情況、臨床表現(xiàn)、體征、肝功能和肝組織學特征均無明顯差異。但AMA 陽性PBC 組患者γ-球蛋白、IgG、IgM和IgA明顯升高。同樣劉衛(wèi)英等亦研究50 例AMA/AMA-M2 陰性與51 例AMA/AMA-M2 陽性PBC患者，比較發(fā)現(xiàn)前者在臨床表現(xiàn)、生化、影像學及病理學特征等方面與后者基本相似，認為AMA/AMA-M2 陰性PBC患者應得到重視，有PBC臨床表現(xiàn)，但AMA/AMA-M2 陰性時需及早病理診斷以確診并及時治療。

　　熊去氧膽酸(UDCA)是美國食品藥品管理局(FDA)批準用于PBC 治療的唯一藥物，2009 年美國肝臟病學會PBC 實踐指南中提到：肝臟酶學異常的PBC 患者無論其組織學分期如何均推薦口服UDCA（13~15mg?kg-1?day-1），UDCA 的應答決定PBC患者的預后，應答標準的選擇及UDCA 應答不佳PBC 患者的治療等為目前的研究熱點。目前應答標準包括巴黎Ⅰ/Ⅱ、巴塞羅那、鹿特丹、多倫多等標準，Corpechot認為巴黎Ⅱ標準能更好預測早期PBC 患者對UDCA應答的遠期預后。賈繼東等認為影響UDCA應答欠佳的因素有：以瘙癢、乏力相關(guān)癥狀就診、自身免疫特征較多、肝臟生物化學指標明顯異常。為研究UDCA應答不佳患者的替代治療方案，英國伯明翰大學肝病中心的Hirschfield 博士與多國學者共同完成了一項隨機雙盲對照研究，提示奧貝膽酸(OCA)用于UDCA 應答不佳的PBC 患者治療有一定療效，有望成為PBC 治療的新藥。美國學者Tsuda M對UDCA應答不佳患者應用抗-CD20 單克隆抗體治療，免疫球蛋白及堿性磷酸酶(ALP)水平下降。Angulo認為UDCA 聯(lián)合布地奈德治療效果顯著，Mazzella報道PBC聯(lián)合甲基強的松龍等治療方案均有一定療效。上述替代治療方案對應答欠佳PBC 患者有一定療效，但仍缺乏大樣本隨機對照臨床試驗證據(jù)。

　　3原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)

　　依據(jù)2015 年美國胃腸病學院（ACG）PSC 實踐指南，PSC患者可有以下表現(xiàn):1. 慢性膽汁淤積性肝病的生化學異常。2.膽道造影檢查肝內(nèi)外膽管的多灶性狹窄。3.肝臟病理檢查見特征性“洋蔥皮樣”纖維化。但目前PSC 尚無特異性診斷標志物，且PSC 患者并發(fā)膽管癌的風險較正常人群高，故對PSC患者進行膽管癌篩查尤為重要。Jochen Metzger報道可以通過分析逆行性胰膽管造影（ERCP）獲得膽汁中的多肽成分來區(qū)分膽管癌與良性膽管疾病。考慮到ERCP 為侵入性操作，2013 年Jochen Metzger又通過分析患者尿特定多肽得出: 該分析可作為非侵入性檢查方法聯(lián)合或替代膽汁分析，用于區(qū)別膽管癌與良性膽管疾病。

　　目前PSC 尚無令人滿意治療方案，主要以藥物治療及內(nèi)鏡治療為主，經(jīng)皮膽道造影、經(jīng)皮支架置入治療、外科治療及肝移植等也為PSC 治療手段。2005 年Olsson R進行多中心隨機對照試驗研究UDCA 劑量與PSC 療效關(guān)系，納入209 例PSC 患者，隨機分為實驗組110 例給予UDCA與對照組109 例給予安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組較安慰劑組患者肝臟生化學得到一定改善，但高劑量UDCA 使用并不能改善PSC 患者生存率及發(fā)生肝癌風險。2014 年Wunsch E前瞻研究26 例服用UDCA的PSC 患者，分別對比其停用UDCA 3個月前后的生化指標，發(fā)現(xiàn)停藥后PSC 患者的生化學指標顯著惡化。2015 年ACG 關(guān)于PSC 實踐指南[26]推薦可以不超過28 mg?kg-1?day-1 UDCA治療PSC。為尋找更有效的PSC 治療藥物，各國學者進行了不斷探索，2004 年Farkkila M[31]以UDCA 聯(lián)合甲硝唑（MTZ）治療PSC，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用較單藥治療更能改善ALP 水平，但不能延緩肝臟組織學進展。Zhu GQ 報道了UDCA 對PSC療效的Meta 分析，比較UDCA 單藥治療、UDCA 聯(lián)合MMF及UDCA 聯(lián)合MTZ，表明UDCA 聯(lián)合MTZ 在提高生存率及改善肝組織學上最有效。程鵬等也報道了聯(lián)合環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）治療比單用UDCA 治療總膽紅素改善更為明顯。內(nèi)鏡治療包括球囊擴張、支架置入等。Stiehl A在對106 例PSC 患者膽管狹窄的進展及內(nèi)鏡治療療效前瞻研究中發(fā)現(xiàn)，52 例顯著膽管狹窄患者接受球囊擴張治療，5 例患者給以短期支架置入手術(shù)，中位隨訪5 年，結(jié)果顯示黃疸、瘙癢等較治療前明顯減輕。Enns R對PSC 患者進行膽道介入治療研究得出：有明顯膽管狹窄及黃疸患者在介入治療后癥狀及生化學指標改善明顯，但癥狀輕微患者行支架置入治療未必能從中獲益。

　　4 AILD 重疊綜合征(OS)

　　AILD 重疊綜合征以PBC-AIH、PSC-AIH 常見，PBC-PSC較少見，僅見于1984 年和2001 年報道。1998 年Chazouillères O提出符合AIH 診斷依據(jù)(1.谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥5 倍正常值上限(ULN)，2. 血清IgG 2 ULN 或血清抗平滑肌抗體（ASMA）陽性，3. 肝臟組織學提示界面性肝炎) 中的2 項及PBC 診斷依據(jù)(1.ALP 2 ULN 或谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)≥5 ULN，2.血清AMA 陰性，3.肝臟組織學表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎）中2 項，同時需滿足：經(jīng)超聲證實無膽道梗阻，無過度酒精飲用（>20 g/d），丙肝病毒陰性，無肝及膽管損害藥物使用即可診斷PBC-AIH 重疊綜合征。2011 年國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)發(fā)布就AILD 重疊綜合征爭議問題的立場聲明亦支持該診斷標準。PSC-AIH、PBC-PSC 重疊綜合征診斷目前尚無明確診斷標準，2011 年IAIHG 認為在明確診斷PSC 同時有AIH 特征即認為是PSC-AIH 重疊綜合征。

　　多數(shù)學者建議潑尼松和UDCA聯(lián)合治療PBC-AIH 重疊綜合征。2009EASL指南推薦UDCA+糖皮質(zhì)激素治療PBC-AIH重疊綜合征。2011 年IAIHG發(fā)布的重疊綜合征爭議問題的立場聲明認為UDCA 可作為基礎(chǔ)治療，3 個月后生化應答不佳再加用糖皮質(zhì)激素。2014 年Ozaslan E對88例PBC-AIH 重疊綜合征患者進行對照研究發(fā)現(xiàn)UDCA聯(lián)合免疫抑制劑在UDCA 單藥治療無應答組中有效，環(huán)孢素A、MMF、他克莫司對部分初始免疫抑制治療無應答患者有效。

　　在PSC-AIH 治療方面，相關(guān)文獻報道研究認為UDCA+AZA、UDCA+糖皮質(zhì)激素治療有效；2009 年EASL 指南指出UDCA 聯(lián)合免疫抑制劑治療有效，但仍缺乏大樣本證據(jù)；2010年AASLD認為可以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制聯(lián)合治療。

　　5 小結(jié)與展望

　　近年來，AILD 關(guān)注度越來越高，相關(guān)隊列研究取得一定診斷及治療進展。特征性病理變化、高免疫球蛋白血癥等為AIH 診斷提供幫助；AMA 陰性與AMA 陽性的PBC 患者有同等治療需求，需盡早肝活檢明確診斷；OCA 應用于對UDCA應答欠佳的PBC 患者有效；尿特定多肽分析可能作為非侵入性檢查區(qū)別膽管癌及其他良性膽管疾病（如PSC）。但關(guān)于AILD 仍有眾多難點需待解決。如對于難治性AIH、UDCA 應答欠佳PBC 患者的替代治療方案選擇仍需大規(guī)模臨床試驗驗證，PSC 特異診斷標志物的研究，PSC、OS 治療方案選擇尚待進一步探索。

　　資料摘自：《實用肝臟病雜志》2016 年5 月第19卷 第3期

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