自身免疫性肝病的發病機制

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發布時間：2005/6/1 13:33:00

自身免疫性肝病是機體自身免疫反應過度造成肝組織損傷，出現肝功能異常及相應癥狀體征的一組疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）。自身免疫性肝病的發病機制尚未明確，目前認為主要與遺傳易感性和分子模擬機制有關。
    一、遺傳易感性
    自身免疫性肝病有家庭聚集傾向，PBC一級親屬患病率為4282/10萬，約為普通人群的100倍，AIH和PSC也存在明顯的家族成員集中發病現象。人類的組織相容性復合物（MHC）稱為人類白細胞抗原（HLA），HLA作為自身免疫性肝病的遺傳背景早已得到公認。
    1型AIH與HLA密切相關。許多研究表明，AIH的遺傳易感性存在地區及種族差異。北歐白人的易感基因是DRB1*0301和DRB1*0401，有85% 1型AIH患者DRB1*0301和（或）DRB1*0401陽性，兩者共有DRβ多肽鏈67到72位的6個氨基酸（LLEQKP），以第71位的賴氨酸與AIH關系最為密切。日本、阿根廷、墨西哥、巴西和比利時人易感基因位于DRB1*0404和DRB1*0405。DRBl*1501是北歐白人AIH的抵抗基因，它在DRβ多肽的67和71位分別為異亮氨酸和丙氨酸，取代了DRBl*0301的亮氨酸和賴氨酸。還有研究顯示DRBl*1501可能是兒童AIH的易感基因，DRβ多肽的86位纈氨酸的等位基因可能是1型AIH的易感基因。2型AIH的遺傳易感性并不明顯，有報道可能與HLA-DR3、HLA-B14和DRB*07有一定關聯。
PBC與HLAⅡ類基因密切相關。在高加索人群中，HLA-DRBl*08、DQAl*0401、DQBl*0402是PBC的易感基因。美國、英國和瑞典PBC人群中HLA-DRBl*08報道最多，意大利人群的易感基因是DRBl*11。在亞洲人群中，HLA-DR2、HLA-DR3、HLA-DR4、HLA-DR8、DRBl*0505、DRBl*0803等基因位點與PBC有關。中國PBC患者中HLA-DRBl*07最常見，其次為DRBl*09。有研究發現HLAⅡ類基因還可能與PBC預后有關，HLA-DRBl*08、DQAl*0401、DQBl*0402在晚期PBC患者中陽性率較高。腫瘤壞死因子α（TNFα）位于HLA Ⅲ類基因區，其308位點基因多態性（A→G）和PBC的易感性有關。
    HLA等位基因與PSC有一定關聯。HLA-B8見于60%～80%的PSC患者，DRB1*0301和DRw52a可能是PSC的易感基因，并且DRw52a、DR2、DR4的存在可能是病情迅速惡化的標志。有研究報道TNFα基因308位點基因多態性（A→G）和PSC的易感性有顯著相關性。
    許多研究顯示非MHC基因也參與自身免疫性肝病的發病。有研究發現PBC患者X單染色體率顯著高于正常人，提示X染色體某些基因與女性PBC易感有關。最近研究顯示IL-1B*1,1、IL-1RN*1,1與PBC易感相關，而IL-1B*1,2和*2,2、IL-1RN*1,2則可能是PBC的抵抗基因。T淋巴細胞激活負性調節蛋白B7CD28/CTLA-4外顯子I區49位點的多態性（A→G）與PBC發病相關，CTLA-4這種多態性也見于AIH，CTLA-4基因多態性可能是多種自身免疫性疾病的啟動因素，但不具特異性。
    二、分子模擬機制
    分子模擬是指病原體感染機體時，由于病原體的某些抗原表位與人體組織蛋白的抗原表位相同或相似，導致病原體刺激機體產生的激活淋巴細胞，或抗體與組織抗原發生交叉反應，導致組織、器官的損傷。病原體和化學物品可能通過分子模擬導致機體免疫耐受喪失，參與自身免疫性肝病的發病，而抗原特異性Ｔ細胞與自身抗原、病原體、化學物品發生交叉反應是分子模擬機制的核心。
    1. 感染：病原微生物感染是否參與自身免疫性肝病的發病一直存在爭議，而分子模擬學說的提出為其提供了支持。許多研究報道病毒感染后可誘導AIH發生，尤其是肝炎病毒（甲、乙、丙型）和麻疹病毒。其機制可能是通過分子模擬機制與肝臟組織發生自身免疫反應，導致肝臟損害。AIH的免疫病理損傷機制主要涉及兩個方面：（1）T細胞介導的細胞毒性作用：CD4+ T細胞被激活后分化為細胞毒性T淋巴細胞，并通過釋放毒性細胞因子直接破壞肝細胞。（2）抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）：在T細胞的協同作用下，AIH漿細胞分泌大量針對肝細胞抗原的自身抗體，它們與肝細胞膜上的蛋白成分反應形成免疫復合物，自然殺傷細胞通過Fc受體識別免疫復合物后引起肝細胞破壞。抗線粒體抗體最主要的抗原成分是線粒體內膜丙酮酸脫氫酶復合物的E2亞單位（PDC-E2），特別是硫辛酸結合位點在物種進化過程中高度保守，從而為病原微生物通過分子模擬參與PBC發病提供了可能。有研究報道PBC患者的血清能與大腸桿菌的PDC-E2發生反應，由此推測PBC可能與大腸桿菌感染有關。有研究發現PBC患者的血清可識別分子量為6.5×104的分枝桿菌熱休克蛋白，該蛋白與人類PDC-E2有同源性，提示分枝桿菌也可能通過分子模擬參與PBC發病。最近，免疫組織化學發現，許多PBC患者血清對逆轉錄病毒蛋白具反應性，這種情況也存在于PSC，提示病毒感染或人類內源性逆轉錄病毒的激活可能是誘發PBC的機制之一。PSC與炎性腸病密切相關，曾有學者認為腸道細菌可能從炎癥腸道黏膜移位至膽管，引起膽管炎癥，但是未得到支持。膽管樹的細菌或病毒感染可能是PSC的病因，但目前仍缺乏證據。
    2. 化學因素：除了病原微生物，某些化學物品也可能通過分子模擬機制誘發自身免疫性肝病，這些化學物品通過修飾自身蛋白或與自身蛋白結合，當足夠量的自身蛋白分子結構改變時，就能誘導免疫應答發生。而這種免疫應答除了識別分子結構已變的自身蛋白，還識別分子結構未變的自身蛋白，從而導致交叉反應發生。許多化學物品在肝臟代謝，因此增加了自身免疫性肝病的發生率，這種交叉反應在PBC的發病機制中有重要意義。PDC-E2的內側硫辛酰區有可能被外源化學物品修飾，引起分子結構改變，從而觸發免疫應答。有學者用人工合成的PDC-E2的內側硫辛酰區取代硫辛酸的部分結構，模擬外源化學物品來誘導硫辛酰半抗原的產生，并用PBC患者血清對這些結構的反應性予以定量，得到了肯定的結果，支持了化學物品通過分子模擬參與PBC的發病的學說。近年來報道替尼酸、雙肼屈嗪、氟烷、米諾環素、呋喃妥因等藥物可誘發自身免疫性肝病，關系最密切的是PBC。
    雖然目前公認遺傳易感性與環境因素相結合是自身免疫性肝病的啟動因素，但至今未找到直接證據。HLA類基因與自身免疫性肝病的關系目前仍是研究的重點，非HLA類基因也逐漸引起人們的興趣。對于分子模擬機制的闡釋將是今后研究的熱點。

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