聚乙二醇干擾素 -2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的臨床觀察

    部分慢性丙型肝炎患者的臨床上可伴隨慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，而慢性淋巴細胞性甲狀腺炎在丙型肝炎抗病毒治療中又可被誘發。本研究的目的是觀察干擾素∝對慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細胞性甲狀腺患者的抗病毒療效和對甲狀腺功能的影響。

    1、臨床資料：2008年1月至2010年12月收治慢性丙型肝炎患者107例，男57例，女50例，年齡21~69歲，平均47.6歲診斷均符合《丙型肝炎防治指南》的標準。HCV RNA 為（1.50±2.47）×拷貝/ml,ALT異常者62例，ALT正常者45例，均值為（77.9±83.3）U/L；患者血清膽紅素睡平均在正常范圍內。

    2、 檢測方法：采用德國羅氏診斷有限公司試劑及CobAS6000儀器、電化學發光法檢測血清抗甲狀腺過氧化物酶（anti thyroid peroxidase,A-TPO）抗體、血清超敏促甲狀腺素（thyroid stimulating hormore,TSH）、血清游離甲腺素（free thyroxine,FT4）；血清HCV RNA、ALT、膽紅素等采用中國中山大學達安基因股份有限公司試劑及Light-Gyder擴增儀、PCR熒光探針法檢測。

    3、 治療方法：所有患者于治療前先行篩查甲狀腺功能，其中異常者9例，慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎者（簡稱HCV合并甲狀腺炎）3例，慢性丙型肝炎未合并

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎者（簡稱未合并甲狀腺炎）6例，均表現為甲狀腺功能減退，診斷標準參照《實用內科學》。對異常者先予左甲狀腺素鈉糾正甲狀腺功能于正常狀態。對治療前已經診斷慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或甲狀腺功能異常的患者初始給予普通干擾素 -1b 200萬單位，隔日一次，肌肉注射2~3次后改為400萬單位，隔日一次，肌肉注射2~3次后皮下注射聚乙二醇干擾素 -2a 135~180µg，每周一次，直至療程結束。其他患者直接給予皮下注射聚乙二醇干擾素 -2a 135~180µg，每周一次。患者均服用利巴韋林為0.9~1.2g/d，分3次口服。除3例治療24周無應答患者，其余患者療程均為HCV RNA低于檢測下限后44~52周。治療中每2~4周檢測血清ALT、TSH、FT4等指標，治療中每4周檢測HCV RNA,必要時監測甲狀腺B型超聲檢查。如出現甲狀腺功能異常請本院內分泌科會診，酌情左甲狀腺素鈉或甲硫咪唑處理，必要時調整干擾素劑量。所有患者抗病毒治療療程結束后隨訪血清A-TPO、TSH、FT4、HCV RNA、ALT 24周。

    4、 統計學方法：用PEMS3.1統計軟件，計量資料采用t檢驗、q檢驗，結果以均數±標準差（±s）表示，不符合檢驗條件的改為、檢驗。計數資料的分析采用檢驗，不符合條件的改為校正四格表的檢驗、Fisher精確概率法。統計學顯著性檢驗為雙側，以P<0.05為差異有統計學意義。

    1.   治療前及治療中慢性丙型肝炎患者A-TPO升高、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎發生率：107例慢性丙型肝炎患者中，治療前篩查A-TPO升高16例，男5例，女11例，治療前監測A-TPO升高11例，男4例，女7例，A-TPO升高總發生率為25.2%。其中診斷為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎者21例，占19.6%（21/107），治療前診斷慢性淋巴細胞性甲狀腺炎者14例，男性5例，女性9例，治療中診斷慢性淋巴細胞性甲狀腺炎者7例，男性2例，女性5例。治療前與治療中A-TPO升高發生率分別為15.0%（16/107）和12.1%（11/91），治療前、治療中A-TPO升高發生率比較， =0.3428，P>0.05，差異無統計學意義。治療前、治療中診斷慢淋巴細胞性甲狀腺炎發生率分別為13.1%（14/107）和7.5%（7/93），治療前、治療中慢性淋巴細胞性甲狀腺炎發生率比較，＝1.6351，P>0.05，差異無統計學意義。21例未合并甲狀腺炎患者中男性7例，女性14例，年齡18~64歲，平均44.3歲，A-TPO平均值為（142.2±184.7）IU/L，HCV RNA 平均值為（1.11±1.77）×拷貝/ml。ALT異常者10例，ALT正常者11例，平均值為(58.7±48.4)U/L。

    2、治療前、后及隨訪期甲狀腺功能異常發生情況及TSH、FT4、A-TPO變化：HCV合并甲狀腺功能異常發生率分別為71.4（15/21）和30.2%（26/86），二者比較，=12.1995，P<0.01,差異有統計學意義，甲狀腺功能異常主要發生在抗病毒治療的第4～36周，HCV合并甲狀腺炎患者主要表現為甲狀腺功能減退（甲減）或與甲狀腺功能亢進（甲亢）交替，未合甲狀腺炎的患者以甲減多見。HCV合并甲狀腺炎患者在治療中出現甲狀腺功能異常的15例患者，隨訪期間仍有73.3%（11/15）的患者表現為甲減，其中4例需用左甲狀腺素鈉維持治療，4例恢復正常；未合并甲狀腺炎在治療中發生甲狀腺功能異常的26例患者，隨訪期間4例表現為甲減不需用藥維持，22例恢復正常。

    HCV合并甲狀腺炎患者在治療中發生甲減的15例次，TSH和FT4治療前為分別為（4.04±3.46）mU/L和（14.78±1.61）pmol/L、治療中為分別為（51.58±34.50）mU/L和（4.88±2.42））pmol/L、隨訪期間分別為（6.84±8.64）mU/L和（13.83±5.32）pmol/L。治療前與治療中比較，＝5.3102，p＜0.05；治療中與隨訪期間比較，＝4.8721，p＜0.05，差異均有統計學意義；治療前與隨訪期比較，＝1.1652，p＜0.05，差異均有統計學意義。

    HCV合并甲狀腺炎患者在治療中發生甲亢的7例次，TSH和FT4治療前為分別為（3.61±3.83）mU/L和（14.30±1.11）pmol/L、治療中為分別為（0.03±0.02）mU/L和（31.28±12.26））pmol/L、隨訪期間分別為（8.67±6.63）mU/L和（12.25±5.91）pmol/L。治療前與治療中比較，＝2.4730，p＜0.05；治療中與隨訪期間比較，＝3.4478，p＜0.05，差異均有統計學意義；治療前與隨訪期比較，t＝1.7485，p＞0.05，差異均無統計學意義。

     21例HCV合并甲狀腺炎患者A-TPO水平抗病毒治療前為（142.2±184.7）IU/ml、治療中為（345.7±191.7）IU/ml、隨訪期為（192.2±166.9）IU/ml，治療前與治療中比較，q=5.1410,p＜0.01；治療中與隨訪期間比較，q=3.8785，p＜0.01，差異均有統計學意義；治療前與隨訪期比較，q=1.2625,p＜0.05，差異均無統計學意義。抗病毒治療中平均A-TPO水平比治療前升高了1.4倍，在停用干擾素后，A-TPO均值較治療期間下降，但仍高于治療前水平，治療結束24周仍有90.5%（19/21）的患者A-TPO高于正常上限2倍以上。

    3、甲狀腺B型超聲檢測與臨床癥狀：21例HCV合并甲狀腺炎患者治療中有3例患者甲狀腺B型超聲檢查顯示較治療前加重，其中2例亢甲與臨床型甲減交替的患者出現咽喉緊縮感，干擾素減量后癥狀緩解；其余發生甲狀腺功能異常的患者未出現較明顯的甲亢和/或甲減的臨床不適表現。所有患者完成48周的療程，無一例因甲狀腺功能異常而終止抗病毒治療。治療結束24周，3例甲狀腺炎加重的患者中，1例恢復至治療前狀態，1例減輕，1例無變化，3例中出現咽喉緊縮感的2例患者癥狀消失。

    4、甲狀腺功能異常的處理：HCV合并甲狀腺炎患者在治療中發生甲狀腺功能異常15例，其中11例予以左甲狀腺素鈉12.5µg/d，有7例在治療中間斷出現甲亢，僅1例短期給予甲硫咪唑治療。未合并甲狀腺炎在治療中發生甲狀腺功能異常的26例患者，其中3 例給予左甲狀腺素鈉治療。14例患者均對左甲狀腺素鈉或甲硫咪唑敏感。

    5、抗病毒治療療效評估：HCV合并甲狀腺炎的21例患者中，有15例（71.4%）、6例（28.6%）分別在治療4周、12周獲病毒學應答，治療結束隨訪24周，16例獲持續應答（76.2%）；未合并甲狀腺炎的86例患者中，有63例（73.3%）、18例（20.9%）、2例（2.3%）分別在4、12、24周獲病毒學應答，3例（3.5%）無應答，治療結束隨訪24周，65例獲持續應答（78.3%）。治療4周后兩組患者病毒學應答率差異無統計學意義。治療12周后，兩組患者病毒學應答率差異無統計學意義。四格表資料確切概率法分析結果表明，治療12周后，丙型肝炎合并甲狀腺炎患者與未合并甲狀腺炎患者累積病毒學應答發生率分別為100%（21/21）和94.2%(81、86),兩組比較，差異無統計學意義。治療結束24周后，兩組患者持續應答率差異無統計學意義。

    到目前為止，慢性丙型肝炎抗病毒治療最有效的方案是干擾素聯合利巴韋林。但是干擾素作為生物免疫試劑有誘發或加重機制自身免疫性疾病的不良反應，而慢性丙型肝炎由于其慢性感染又可造成循環免疫復合物聚集和自身免疫現象，而出現一種以上的肝外表現。慢性丙型肝炎患者甲狀腺疾病明顯高于普通人群，其抗甲狀腺抗體陽性率可達10%左右，以女性多見，且在干擾素治療過程中也可誘發抗甲狀腺抗體的產生抗體陽性丙型肝炎患者甲狀腺功能障礙的發生。本組患者中總A-TPO升高發生率為25.2%，診斷慢性淋巴細胞性甲狀腺炎者為19.6%，后者在治療中甲狀腺功能異常發生率為71.4%，治療結束24周仍有90.5%的患者TPO-Ab高于正常上限2倍以上，73.3%的患者甲狀腺功能異常。慢性淋巴細胞性甲狀腺炎是干擾素治療的相對禁忌癥。但慢性淋巴細胞性甲狀腺炎是可以控制的，慢性丙型肝炎有是可治愈的，且后者如不治療有發生肝硬化和/或肝癌的可能。對這部分患者積極予以抗病毒治療，則可阻斷丙型肝炎的進程，達到治愈，從而提高患者的生活質量與生存期。

    通過臨床觀察，我們的體會：
    （1）干擾素治療HCV合并甲狀腺炎患者其甲狀腺功能異常的發生率明顯高于未合并甲狀腺炎患者，對此類患者在干擾素治療中應嚴密監測，最好每月檢測一次甲狀腺功能；
    （2）盡管在治療過程中出現了不同程度的反映甲狀腺功能的實驗室指標的改變，但臨床癥狀大多不明顯，此時不要輕易停止治療，應積極與內分泌專科醫師協調診治；
    （3）甲狀腺功能異常可發生在抗病毒治療的幾乎全過程，因此在治療全程中均需嚴密監測甲狀腺功能，并盡可能在甲狀腺功能正常的情況下啟用干擾素；
    （4）對已診斷HCV合并甲狀腺炎患者，建議干擾素宜小劑量、短效起步，遂步過渡到劑量、長效；
    （5）干擾素誘發的甲狀腺功能異常對左甲狀腺素鈉及甲硫咪唑敏感，可對此部分患者完全抗病毒療程起到保駕作用；
    （6）HCV合并甲狀腺炎患者與無肝外表現的慢性丙型肝炎患者可獲同樣的抗病毒療效。

    以上來源： 騰志蘭，鞏維進，張樹青等。《聚乙二醇干擾素 -2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的臨床觀察》。《中華肝臟病雜志》。2013年2月 第21卷 第21期