部分慢性丙型肝炎患者的臨床上可伴隨慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，而慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎在丙型肝炎抗病毒治療中又可被誘發(fā)。本研究的目的是觀察干擾素∝對慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺患者的抗病毒療效和對甲狀腺功能的影響。

    1、臨床資料：2008年1月至2010年12月收治慢性丙型肝炎患者107例，男57例，女50例，年齡21~69歲，平均47.6歲診斷均符合《丙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)。HCV RNA 為（1.50±2.47）×拷貝/ml,ALT異常者62例，ALT正常者45例，均值為（77.9±83.3）U/L；患者血清膽紅素睡平均在正常范圍內(nèi)。

    2、 檢測方法：采用德國羅氏診斷有限公司試劑及CobAS6000儀器、電化學(xué)發(fā)光法檢測血清抗甲狀腺過氧化物酶（anti thyroid peroxidase,A-TPO）抗體、血清超敏促甲狀腺素（thyroid stimulating hormore,TSH）、血清游離甲腺素（free thyroxine,FT4）；血清HCV RNA、ALT、膽紅素等采用中國中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司試劑及Light-Gyder擴(kuò)增儀、PCR熒光探針法檢測。

    3、 治療方法：所有患者于治療前先行篩查甲狀腺功能，其中異常者9例，慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎者（簡稱HCV合并甲狀腺炎）3例，慢性丙型肝炎未合并

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎者（簡稱未合并甲狀腺炎）6例，均表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》。對異常者先予左甲狀腺素鈉糾正甲狀腺功能于正常狀態(tài)。對治療前已經(jīng)診斷慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎或甲狀腺功能異常的患者初始給予普通干擾素 -1b 200萬單位，隔日一次，肌肉注射2~3次后改為400萬單位，隔日一次，肌肉注射2~3次后皮下注射聚乙二醇干擾素 -2a 135~180µg，每周一次，直至療程結(jié)束。其他患者直接給予皮下注射聚乙二醇干擾素 -2a 135~180µg，每周一次。患者均服用利巴韋林為0.9~1.2g/d，分3次口服。除3例治療24周無應(yīng)答患者，其余患者療程均為HCV RNA低于檢測下限后44~52周。治療中每2~4周檢測血清ALT、TSH、FT4等指標(biāo)，治療中每4周檢測HCV RNA,必要時(shí)監(jiān)測甲狀腺B型超聲檢查。如出現(xiàn)甲狀腺功能異常請本院內(nèi)分泌科會診，酌情左甲狀腺素鈉或甲硫咪唑處理，必要時(shí)調(diào)整干擾素劑量。所有患者抗病毒治療療程結(jié)束后隨訪血清A-TPO、TSH、FT4、HCV RNA、ALT 24周。

    4、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：用PEMS3.1統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、q檢驗(yàn)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合檢驗(yàn)條件的改為、檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的分析采用檢驗(yàn)，不符合條件的改為校正四格表的檢驗(yàn)、Fisher精確概率法。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)為雙側(cè)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    1.   治療前及治療中慢性丙型肝炎患者A-TPO升高、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎發(fā)生率：107例慢性丙型肝炎患者中，治療前篩查A-TPO升高16例，男5例，女11例，治療前監(jiān)測A-TPO升高11例，男4例，女7例，A-TPO升高總發(fā)生率為25.2%。其中診斷為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎者21例，占19.6%（21/107），治療前診斷慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎者14例，男性5例，女性9例，治療中診斷慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎者7例，男性2例，女性5例。治療前與治療中A-TPO升高發(fā)生率分別為15.0%（16/107）和12.1%（11/91），治療前、治療中A-TPO升高發(fā)生率比較， =0.3428，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前、治療中診斷慢淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎發(fā)生率分別為13.1%（14/107）和7.5%（7/93），治療前、治療中慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎發(fā)生率比較，＝1.6351，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。21例未合并甲狀腺炎患者中男性7例，女性14例，年齡18~64歲，平均44.3歲，A-TPO平均值為（142.2±184.7）IU/L，HCV RNA 平均值為（1.11±1.77）×拷貝/ml。ALT異常者10例，ALT正常者11例，平均值為(58.7±48.4)U/L。

    2、治療前、后及隨訪期甲狀腺功能異常發(fā)生情況及TSH、FT4、A-TPO變化：HCV合并甲狀腺功能異常發(fā)生率分別為71.4（15/21）和30.2%（26/86），二者比較，=12.1995，P<0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甲狀腺功能異常主要發(fā)生在抗病毒治療的第4～36周，HCV合并甲狀腺炎患者主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退（甲減）或與甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）交替，未合甲狀腺炎的患者以甲減多見。HCV合并甲狀腺炎患者在治療中出現(xiàn)甲狀腺功能異常的15例患者，隨訪期間仍有73.3%（11/15）的患者表現(xiàn)為甲減，其中4例需用左甲狀腺素鈉維持治療，4例恢復(fù)正常；未合并甲狀腺炎在治療中發(fā)生甲狀腺功能異常的26例患者，隨訪期間4例表現(xiàn)為甲減不需用藥維持，22例恢復(fù)正常。

    HCV合并甲狀腺炎患者在治療中發(fā)生甲減的15例次，TSH和FT4治療前為分別為（4.04±3.46）mU/L和（14.78±1.61）pmol/L、治療中為分別為（51.58±34.50）mU/L和（4.88±2.42））pmol/L、隨訪期間分別為（6.84±8.64）mU/L和（13.83±5.32）pmol/L。治療前與治療中比較，＝5.3102，p＜0.05；治療中與隨訪期間比較，＝4.8721，p＜0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療前與隨訪期比較，＝1.1652，p＜0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    HCV合并甲狀腺炎患者在治療中發(fā)生甲亢的7例次，TSH和FT4治療前為分別為（3.61±3.83）mU/L和（14.30±1.11）pmol/L、治療中為分別為（0.03±0.02）mU/L和（31.28±12.26））pmol/L、隨訪期間分別為（8.67±6.63）mU/L和（12.25±5.91）pmol/L。治療前與治療中比較，＝2.4730，p＜0.05；治療中與隨訪期間比較，＝3.4478，p＜0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療前與隨訪期比較，t＝1.7485，p＞0.05，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

     21例HCV合并甲狀腺炎患者A-TPO水平抗病毒治療前為（142.2±184.7）IU/ml、治療中為（345.7±191.7）IU/ml、隨訪期為（192.2±166.9）IU/ml，治療前與治療中比較，q=5.1410,p＜0.01；治療中與隨訪期間比較，q=3.8785，p＜0.01，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療前與隨訪期比較，q=1.2625,p＜0.05，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。抗病毒治療中平均A-TPO水平比治療前升高了1.4倍，在停用干擾素后，A-TPO均值較治療期間下降，但仍高于治療前水平，治療結(jié)束24周仍有90.5%（19/21）的患者A-TPO高于正常上限2倍以上。

    3、甲狀腺B型超聲檢測與臨床癥狀：21例HCV合并甲狀腺炎患者治療中有3例患者甲狀腺B型超聲檢查顯示較治療前加重，其中2例亢甲與臨床型甲減交替的患者出現(xiàn)咽喉緊縮感，干擾素減量后癥狀緩解；其余發(fā)生甲狀腺功能異常的患者未出現(xiàn)較明顯的甲亢和/或甲減的臨床不適表現(xiàn)。所有患者完成48周的療程，無一例因甲狀腺功能異常而終止抗病毒治療。治療結(jié)束24周，3例甲狀腺炎加重的患者中，1例恢復(fù)至治療前狀態(tài)，1例減輕，1例無變化，3例中出現(xiàn)咽喉緊縮感的2例患者癥狀消失。

    4、甲狀腺功能異常的處理：HCV合并甲狀腺炎患者在治療中發(fā)生甲狀腺功能異常15例，其中11例予以左甲狀腺素鈉12.5µg/d，有7例在治療中間斷出現(xiàn)甲亢，僅1例短期給予甲硫咪唑治療。未合并甲狀腺炎在治療中發(fā)生甲狀腺功能異常的26例患者，其中3 例給予左甲狀腺素鈉治療。14例患者均對左甲狀腺素鈉或甲硫咪唑敏感。

    5、抗病毒治療療效評估：HCV合并甲狀腺炎的21例患者中，有15例（71.4%）、6例（28.6%）分別在治療4周、12周獲病毒學(xué)應(yīng)答，治療結(jié)束隨訪24周，16例獲持續(xù)應(yīng)答（76.2%）；未合并甲狀腺炎的86例患者中，有63例（73.3%）、18例（20.9%）、2例（2.3%）分別在4、12、24周獲病毒學(xué)應(yīng)答，3例（3.5%）無應(yīng)答，治療結(jié)束隨訪24周，65例獲持續(xù)應(yīng)答（78.3%）。治療4周后兩組患者病毒學(xué)應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12周后，兩組患者病毒學(xué)應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四格表資料確切概率法分析結(jié)果表明，治療12周后，丙型肝炎合并甲狀腺炎患者與未合并甲狀腺炎患者累積病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生率分別為100%（21/21）和94.2%(81、86),兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療結(jié)束24周后，兩組患者持續(xù)應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    到目前為止，慢性丙型肝炎抗病毒治療最有效的方案是干擾素聯(lián)合利巴韋林。但是干擾素作為生物免疫試劑有誘發(fā)或加重機(jī)制自身免疫性疾病的不良反應(yīng)，而慢性丙型肝炎由于其慢性感染又可造成循環(huán)免疫復(fù)合物聚集和自身免疫現(xiàn)象，而出現(xiàn)一種以上的肝外表現(xiàn)。慢性丙型肝炎患者甲狀腺疾病明顯高于普通人群，其抗甲狀腺抗體陽性率可達(dá)10%左右，以女性多見，且在干擾素治療過程中也可誘發(fā)抗甲狀腺抗體的產(chǎn)生抗體陽性丙型肝炎患者甲狀腺功能障礙的發(fā)生。本組患者中總A-TPO升高發(fā)生率為25.2%，診斷慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎者為19.6%，后者在治療中甲狀腺功能異常發(fā)生率為71.4%，治療結(jié)束24周仍有90.5%的患者TPO-Ab高于正常上限2倍以上，73.3%的患者甲狀腺功能異常。慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎是干擾素治療的相對禁忌癥。但慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎是可以控制的，慢性丙型肝炎有是可治愈的，且后者如不治療有發(fā)生肝硬化和/或肝癌的可能。對這部分患者積極予以抗病毒治療，則可阻斷丙型肝炎的進(jìn)程，達(dá)到治愈，從而提高患者的生活質(zhì)量與生存期。

    通過臨床觀察，我們的體會：
    （1）干擾素治療HCV合并甲狀腺炎患者其甲狀腺功能異常的發(fā)生率明顯高于未合并甲狀腺炎患者，對此類患者在干擾素治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，最好每月檢測一次甲狀腺功能；
    （2）盡管在治療過程中出現(xiàn)了不同程度的反映甲狀腺功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變，但臨床癥狀大多不明顯，此時(shí)不要輕易停止治療，應(yīng)積極與內(nèi)分泌專科醫(yī)師協(xié)調(diào)診治；
    （3）甲狀腺功能異常可發(fā)生在抗病毒治療的幾乎全過程，因此在治療全程中均需嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能，并盡可能在甲狀腺功能正常的情況下啟用干擾素；
    （4）對已診斷HCV合并甲狀腺炎患者，建議干擾素宜小劑量、短效起步，遂步過渡到劑量、長效；
    （5）干擾素誘發(fā)的甲狀腺功能異常對左甲狀腺素鈉及甲硫咪唑敏感，可對此部分患者完全抗病毒療程起到保駕作用；
    （6）HCV合并甲狀腺炎患者與無肝外表現(xiàn)的慢性丙型肝炎患者可獲同樣的抗病毒療效。

    以上來源： 騰志蘭，鞏維進(jìn)，張樹青等。《聚乙二醇干擾素 -2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的臨床觀察》。《中華肝臟病雜志》。2013年2月 第21卷 第21期