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慢性丙型肝炎的肝外表現
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2008-3-20 10:31:00
北京大學人民醫院 北京大學肝病研究所 魏來
由于慢性丙型肝炎發展隱匿,臨床表現不典型,最主要的臨床表現是乏力,因此,提高對HCV感染肝外表現的認識可以促進慢性丙型肝炎的早期診斷和及時治療。
抗慢性丙型肝炎治療對有些疾病有效,比如慢性丙型肝炎患者的膜增殖性腎小球腎炎在抗病毒治療后緩解,因此,對該類患者應當立即予以治療。
具有一些肝外表現的患者,在臨床上應該檢測HCV感染標志物。
慢性丙型肝炎的肝外表現涉及全身多個系統
抗慢性丙型肝炎治療對有些疾病有效,比如慢性丙型肝炎患者的膜增殖性腎小球腎炎在抗病毒治療后緩解,因此,對該類患者應當立即予以治療。
具有一些肝外表現的患者,在臨床上應該檢測HCV感染標志物。
慢性丙型肝炎的肝外表現涉及全身多個系統
實際上,關于慢性丙型肝炎肝外表現的研究已有較長歷史,但由于國內研究還較少,有必要和臨床醫師,特別是非感染科和非肝病科醫師一起復習相關研究,進一步提高對慢性丙型肝炎的整體認識。
由于研究人群和隊列的選擇不同,以及分析方式的不同,對于慢性丙型肝炎肝外表現研究的結論不完全一致。既往認為,慢性丙型肝炎的肝外表現涉及皮膚(遲發性皮膚卟啉病、白癜風、扁平苔蘚),腎臟(膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎),血液系統(冷球蛋白血癥、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤),內分泌(糖尿病、甲狀腺炎)和風濕性疾病(干燥綜合征)等。
近來基于住院和門診的大樣本病例對照研究顯示,HCV感染與遲發性皮膚卟啉病、扁平苔蘚、白癜風、特發性混合性冷球蛋白血癥、膜增殖性腎小球腎炎、非霍奇金淋巴瘤密切相關。與糖尿病、低度惡性B細胞淋巴瘤、Mooren角膜潰瘍、自身免疫性甲狀腺炎、干燥綜合征、特發性肺纖維化、關節痛、肌痛可能有關。而在發生肝外表現的患者中,年齡、女性和肝臟纖維化是重要的相關因素。
遲發性皮膚卟啉病
由于研究人群和隊列的選擇不同,以及分析方式的不同,對于慢性丙型肝炎肝外表現研究的結論不完全一致。既往認為,慢性丙型肝炎的肝外表現涉及皮膚(遲發性皮膚卟啉病、白癜風、扁平苔蘚),腎臟(膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎),血液系統(冷球蛋白血癥、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤),內分泌(糖尿病、甲狀腺炎)和風濕性疾病(干燥綜合征)等。
近來基于住院和門診的大樣本病例對照研究顯示,HCV感染與遲發性皮膚卟啉病、扁平苔蘚、白癜風、特發性混合性冷球蛋白血癥、膜增殖性腎小球腎炎、非霍奇金淋巴瘤密切相關。與糖尿病、低度惡性B細胞淋巴瘤、Mooren角膜潰瘍、自身免疫性甲狀腺炎、干燥綜合征、特發性肺纖維化、關節痛、肌痛可能有關。而在發生肝外表現的患者中,年齡、女性和肝臟纖維化是重要的相關因素。
遲發性皮膚卟啉病
推測HCV感染改變了卟啉代謝,也可能是由于HCV誘導肝臟鐵負荷增加,而發生遲發性皮膚卟啉病。
遲發性皮膚卟啉病是卟啉癥最常見的表現形式,以皮膚光敏增加、易損傷出血為特征,慢性患者可以表現為色素沉著、脫發、多毛和皮膚增厚。不同來源的報告顯示,遲發性皮膚卟啉病患者中丙型肝炎抗體(抗-HCV)的陽性率達10%~80%,歐洲的一些報告更高達62%~95%,因此認為,HCV感染和遲發性皮膚卟啉病密切相關。同時,有一些病例對照研究顯示,遲發性皮膚卟啉病患者具有比對照組更高的丙型肝炎患病率。還有研究顯示,慢性丙型肝炎患者中遲發性皮膚卟啉病的發生率為0.77%~1%,是對照組的12倍。因此,臨床上應對所有遲發性皮膚卟啉病患者檢測HCV標志物。
抗HCV治療似乎可以改善皮膚損害,但都來自一些病例報告,而且不同的報告對干擾素為基礎的抗病毒治療評價也不一樣,由于擔心發生不良事件以及毒性作用,還缺少隨機對照研究。
扁平苔蘚
一項含有263例患者的病例對照研究顯示,口腔扁平苔蘚患者中HCV感染率約為28.8%,顯著高于3%的對照組。
皮膚扁平苔蘚損害以皮膚扁平、紫羅蘭色有光澤的多角形丘疹為特點,患者感覺瘙癢,融合后則如苔蘚樣,可以出現于身體的任何部位,如手臂、軀干、生殖器、指甲和頭皮等。往往呈良性經過。口腔扁平苔蘚則以交織成網狀、樹枝狀、環狀等不同形態的條紋為特點,有時可出現丘疹、水皰、糜爛等多種病損。口腔扁平苔蘚因病理變化、臨床表現、轉歸預后等與皮膚扁平苔蘚有較大差異,被認為是一種獨立疾病,有認為是癌前病變。
一般人群中皮膚扁平苔蘚的患病率為0.5%~2%,一些小樣本研究顯示,HCV感染者中扁平苔蘚患病率為1%~4%,是非HCV感染對照人群的2倍,甚至有報告高達13.5%。HCV感染者出現扁平苔蘚對抗病毒治療的應答情況不一致,均來自于小樣本或者病例報告。
特發性混合性冷球蛋白血癥
采用干擾素和利巴韋林進行抗病毒治療,隨著HCV RNA的下降,50%~70%的混合性冷球蛋白血癥患者獲得臨床改善。
大多數冷球蛋白血癥患者無癥狀,較多見的是高粘滯綜合征癥狀如疲勞、虛弱、皮膚和黏膜出血、視力障礙、頭痛以及各種各樣的其他神經癥狀,10%~25%的患者表現為特發性混合性冷球蛋白血癥臨床綜合征,即以關節痛,雷諾氏病,紫癜和虛弱為特點的系統性血管炎,并可能出現外周神經炎和膜性腎小球腎炎。有些病人的主要表現是反復發生的細菌感染。
體格檢查可發現全身淋巴結腫大、紫癜、肝脾腫大、視網膜靜脈明顯充血和局限性狹窄。實驗室檢查可發現貧血。血清蛋白電泳出現典型的M峰,經免疫電泳或免疫固定法證明為IgM,據此可確診。骨X線檢查可顯示骨質疏松,但溶骨損害少見。骨髓檢查可見漿細胞,淋巴細胞及漿細胞樣淋巴細胞有程度不等的增加。
混合性冷球蛋白血癥的發生與感染的HCV基因型無明顯關系,但與感染持續時間和肝臟疾病的進展階段有明顯關系。
約50%的慢性丙型肝炎患者血清中有不同濃度的冷球蛋白,約10%~15%有明顯冷沉淀。冷球蛋白血癥可以表現為Ⅱ型(單克隆和多克隆混合型)或Ⅲ型(多克隆型)。同時,在大多數特發性混合性冷球蛋白血癥患者中有肝臟疾病證據,特別是HCV感染證據。還可在冷凝蛋白免疫復合體和血管損傷處檢測到HCV RNA。
即使在抗-HCV陰性的Ⅱ型特發性混合性冷球蛋白血癥患者血清和冷凝蛋白中也可檢測到HCV RNA。40%的特發性混合性冷球蛋白血癥患者皮膚中可以檢測到HCV抗原,35%~60% 的患者腎臟損害與特發性混合性冷球蛋白血癥有關,81%伴有膜增殖性腎小球腎炎的特發性混合性冷球蛋白血癥患者外周血可以檢測到HCV RNA。7%~90%的特發性混合性冷球蛋白血癥患者出現外周神經病變,常常出現于手足,但也出現于軀體。對包含2323例慢性丙型肝炎患者的19個研究進行薈萃分析顯示,特發性混合性冷球蛋白血癥與肝硬化的發生顯著相關。
正因為發現了混合性冷球蛋白血癥與HCV感染的相關性,所以,混合性冷球蛋白血癥的治療策略也發生了改變,改善臨床表現的治療僅使混合性冷球蛋白血癥患者獲得短期緩解,因此,需要考慮抗病毒治療。
抗病毒治療仍然主要采用干擾素和利巴韋林,隨著HCV RNA的下降,50%~70%的患者獲得臨床改善。干擾素治療還可控制混合性冷球蛋白血癥患者的大多數臨床表現,包括皮膚血管炎和腎臟損害。但以往的常規干擾素治療僅僅獲得10%的長期應答,停止治療后出現冷球蛋白滴度上升。近來的聚乙二醇干擾素治療顯著提高了患者完全應答率和持續病毒學應答率。
伴有腎臟損害的患者在予以干擾素為基礎的治療時,應注意肌酐清除率的變化,肌酐清除率低于50%時,應避免使用利巴韋林。由于干擾素治療可以加重特發性混合性冷球蛋白血癥患者外周神經病變,所以,對于伴有神經病變的慢性丙型肝炎并發特發性混合性冷球蛋白血癥患者,是否予以干擾素治療還未達成共識。
部分患者治療中需聯合皮質類固醇激素,但考慮到激素的免疫抑制作用,應該短期、低劑量應用(嚴重神經和腎臟疾病除外),為了促進免疫復合物的清除,可以采用血漿置換或吸附治療,特別是出現急性表現的患者。出現危及生命的嚴重器官損害且激素治療無應答時,可予以環孢素等免疫抑制劑治療,但可因免疫抑制而促進肝臟疾病進展。
對于伴有腎臟損害和血管炎、且干擾素治療無應答或有禁忌證的患者,可以采用利妥昔單抗(CD20的單克隆抗體)治療,通過治療可以降低冷球蛋白滴度,改善臨床表現和腎臟功能,但會出現HCV RNA負荷增高。
膜增殖性腎小球腎炎
伴有Ⅱ型冷球蛋白血癥的膜增殖性腎小球腎炎患者,在接受正確的干擾素抗病毒治療后可以獲得良好的持續病毒學應答。
HCV感染與腎小球疾病相關的臨床證據越來越多,伴有Ⅱ型冷球蛋白血癥的膜增殖性腎小球腎炎是HCV感染者腎臟損害的最主要表現形式。不伴有冷球蛋白血癥的腎小球腎炎和膜性腎病很少與HCV感染有關。在治療前應該獲得明確的組織學診斷,從而明確HCV在誘導膜增殖性腎小球腎炎中的作用。具有明顯組織學損害的患者,聯合免疫抑制劑治療有效,可以考慮應用。
糖尿病
在丙型肝炎肝硬化患者中,糖尿病發生率高達25%。
有報告顯示,HCV感染人群的糖尿病發生率高于一般人群,甚至有學者認為HCV感染是發生糖尿病的危險因素而不論是否出現肝臟損害。當慢性丙型肝炎患者所感染的HCV為基因2a型時,患者不僅易于發生糖尿病,而且易發展為肝硬化。在伴有糖尿病的慢性丙型肝炎患者中,即使檢測不到抗胰島素抗體,胰島素抵抗的幾率仍很高。這些患者應用干擾素治療的意義還未能達成共識,在部分患者中可能會誘導抗胰島素自身抗體的產生。
遲發性皮膚卟啉病是卟啉癥最常見的表現形式,以皮膚光敏增加、易損傷出血為特征,慢性患者可以表現為色素沉著、脫發、多毛和皮膚增厚。不同來源的報告顯示,遲發性皮膚卟啉病患者中丙型肝炎抗體(抗-HCV)的陽性率達10%~80%,歐洲的一些報告更高達62%~95%,因此認為,HCV感染和遲發性皮膚卟啉病密切相關。同時,有一些病例對照研究顯示,遲發性皮膚卟啉病患者具有比對照組更高的丙型肝炎患病率。還有研究顯示,慢性丙型肝炎患者中遲發性皮膚卟啉病的發生率為0.77%~1%,是對照組的12倍。因此,臨床上應對所有遲發性皮膚卟啉病患者檢測HCV標志物。
抗HCV治療似乎可以改善皮膚損害,但都來自一些病例報告,而且不同的報告對干擾素為基礎的抗病毒治療評價也不一樣,由于擔心發生不良事件以及毒性作用,還缺少隨機對照研究。
扁平苔蘚
一項含有263例患者的病例對照研究顯示,口腔扁平苔蘚患者中HCV感染率約為28.8%,顯著高于3%的對照組。
皮膚扁平苔蘚損害以皮膚扁平、紫羅蘭色有光澤的多角形丘疹為特點,患者感覺瘙癢,融合后則如苔蘚樣,可以出現于身體的任何部位,如手臂、軀干、生殖器、指甲和頭皮等。往往呈良性經過。口腔扁平苔蘚則以交織成網狀、樹枝狀、環狀等不同形態的條紋為特點,有時可出現丘疹、水皰、糜爛等多種病損。口腔扁平苔蘚因病理變化、臨床表現、轉歸預后等與皮膚扁平苔蘚有較大差異,被認為是一種獨立疾病,有認為是癌前病變。
一般人群中皮膚扁平苔蘚的患病率為0.5%~2%,一些小樣本研究顯示,HCV感染者中扁平苔蘚患病率為1%~4%,是非HCV感染對照人群的2倍,甚至有報告高達13.5%。HCV感染者出現扁平苔蘚對抗病毒治療的應答情況不一致,均來自于小樣本或者病例報告。
特發性混合性冷球蛋白血癥
采用干擾素和利巴韋林進行抗病毒治療,隨著HCV RNA的下降,50%~70%的混合性冷球蛋白血癥患者獲得臨床改善。
大多數冷球蛋白血癥患者無癥狀,較多見的是高粘滯綜合征癥狀如疲勞、虛弱、皮膚和黏膜出血、視力障礙、頭痛以及各種各樣的其他神經癥狀,10%~25%的患者表現為特發性混合性冷球蛋白血癥臨床綜合征,即以關節痛,雷諾氏病,紫癜和虛弱為特點的系統性血管炎,并可能出現外周神經炎和膜性腎小球腎炎。有些病人的主要表現是反復發生的細菌感染。
體格檢查可發現全身淋巴結腫大、紫癜、肝脾腫大、視網膜靜脈明顯充血和局限性狹窄。實驗室檢查可發現貧血。血清蛋白電泳出現典型的M峰,經免疫電泳或免疫固定法證明為IgM,據此可確診。骨X線檢查可顯示骨質疏松,但溶骨損害少見。骨髓檢查可見漿細胞,淋巴細胞及漿細胞樣淋巴細胞有程度不等的增加。
混合性冷球蛋白血癥的發生與感染的HCV基因型無明顯關系,但與感染持續時間和肝臟疾病的進展階段有明顯關系。
約50%的慢性丙型肝炎患者血清中有不同濃度的冷球蛋白,約10%~15%有明顯冷沉淀。冷球蛋白血癥可以表現為Ⅱ型(單克隆和多克隆混合型)或Ⅲ型(多克隆型)。同時,在大多數特發性混合性冷球蛋白血癥患者中有肝臟疾病證據,特別是HCV感染證據。還可在冷凝蛋白免疫復合體和血管損傷處檢測到HCV RNA。
即使在抗-HCV陰性的Ⅱ型特發性混合性冷球蛋白血癥患者血清和冷凝蛋白中也可檢測到HCV RNA。40%的特發性混合性冷球蛋白血癥患者皮膚中可以檢測到HCV抗原,35%~60% 的患者腎臟損害與特發性混合性冷球蛋白血癥有關,81%伴有膜增殖性腎小球腎炎的特發性混合性冷球蛋白血癥患者外周血可以檢測到HCV RNA。7%~90%的特發性混合性冷球蛋白血癥患者出現外周神經病變,常常出現于手足,但也出現于軀體。對包含2323例慢性丙型肝炎患者的19個研究進行薈萃分析顯示,特發性混合性冷球蛋白血癥與肝硬化的發生顯著相關。
正因為發現了混合性冷球蛋白血癥與HCV感染的相關性,所以,混合性冷球蛋白血癥的治療策略也發生了改變,改善臨床表現的治療僅使混合性冷球蛋白血癥患者獲得短期緩解,因此,需要考慮抗病毒治療。
抗病毒治療仍然主要采用干擾素和利巴韋林,隨著HCV RNA的下降,50%~70%的患者獲得臨床改善。干擾素治療還可控制混合性冷球蛋白血癥患者的大多數臨床表現,包括皮膚血管炎和腎臟損害。但以往的常規干擾素治療僅僅獲得10%的長期應答,停止治療后出現冷球蛋白滴度上升。近來的聚乙二醇干擾素治療顯著提高了患者完全應答率和持續病毒學應答率。
伴有腎臟損害的患者在予以干擾素為基礎的治療時,應注意肌酐清除率的變化,肌酐清除率低于50%時,應避免使用利巴韋林。由于干擾素治療可以加重特發性混合性冷球蛋白血癥患者外周神經病變,所以,對于伴有神經病變的慢性丙型肝炎并發特發性混合性冷球蛋白血癥患者,是否予以干擾素治療還未達成共識。
部分患者治療中需聯合皮質類固醇激素,但考慮到激素的免疫抑制作用,應該短期、低劑量應用(嚴重神經和腎臟疾病除外),為了促進免疫復合物的清除,可以采用血漿置換或吸附治療,特別是出現急性表現的患者。出現危及生命的嚴重器官損害且激素治療無應答時,可予以環孢素等免疫抑制劑治療,但可因免疫抑制而促進肝臟疾病進展。
對于伴有腎臟損害和血管炎、且干擾素治療無應答或有禁忌證的患者,可以采用利妥昔單抗(CD20的單克隆抗體)治療,通過治療可以降低冷球蛋白滴度,改善臨床表現和腎臟功能,但會出現HCV RNA負荷增高。
膜增殖性腎小球腎炎
伴有Ⅱ型冷球蛋白血癥的膜增殖性腎小球腎炎患者,在接受正確的干擾素抗病毒治療后可以獲得良好的持續病毒學應答。
HCV感染與腎小球疾病相關的臨床證據越來越多,伴有Ⅱ型冷球蛋白血癥的膜增殖性腎小球腎炎是HCV感染者腎臟損害的最主要表現形式。不伴有冷球蛋白血癥的腎小球腎炎和膜性腎病很少與HCV感染有關。在治療前應該獲得明確的組織學診斷,從而明確HCV在誘導膜增殖性腎小球腎炎中的作用。具有明顯組織學損害的患者,聯合免疫抑制劑治療有效,可以考慮應用。
糖尿病
在丙型肝炎肝硬化患者中,糖尿病發生率高達25%。
有報告顯示,HCV感染人群的糖尿病發生率高于一般人群,甚至有學者認為HCV感染是發生糖尿病的危險因素而不論是否出現肝臟損害。當慢性丙型肝炎患者所感染的HCV為基因2a型時,患者不僅易于發生糖尿病,而且易發展為肝硬化。在伴有糖尿病的慢性丙型肝炎患者中,即使檢測不到抗胰島素抗體,胰島素抵抗的幾率仍很高。這些患者應用干擾素治療的意義還未能達成共識,在部分患者中可能會誘導抗胰島素自身抗體的產生。
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