恩替卡韋在改善組織學(xué)方面優(yōu)于拉米夫定

來(lái)源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/3/5 18:49:00

治療拉米夫定失效的HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者,恩替卡韋在改善組織學(xué)方面優(yōu)于拉米夫定ETV-026試驗(yàn)是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)雙盲、對(duì)照研究,觀察拉米夫定失效患者更換為恩替卡韋(ETV1 mg qd)后與繼續(xù)服用拉米夫定(100 mg qd) 的療效對(duì)比。結(jié)果顯示,拉米夫定失效的慢性乙肝患者換用恩替卡韋治療,肝臟壞死性炎癥的改善和纖維化的逆轉(zhuǎn)優(yōu)于繼續(xù)服用拉米夫定。發(fā)生拉米夫定耐藥突變后不宜繼續(xù)拉米夫定治療.

雖然拉米夫定已廣泛用于治療慢性乙肝,但由于拉米夫定耐藥性突變發(fā)生率高,故其臨床療效受到限制。拉米夫定耐藥突變的發(fā)生使得病毒對(duì)拉米夫定的敏感性降低。目前在臨床上一般采用的做法是,出現(xiàn)耐藥后繼續(xù)拉米夫定治療,但最近有文獻(xiàn)對(duì)此提出質(zhì)疑。

    Liaw等對(duì)出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變后繼續(xù)服用拉米夫定的患者(66例)和終止拉米夫定的患者(68例)進(jìn)行了隨訪。結(jié)果顯示,在12個(gè)月隨訪期間,繼續(xù)治療組患者肝炎反跳和肝功能失代償發(fā)生率分別為67%和11%,停藥組分別為54%和7%(P>0.05);繼續(xù)治療組和停藥組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為19%和35%(P=0.08);12個(gè)月時(shí),繼續(xù)治療組48例(73%)患者血清HBV DNA水平增高,停藥組22例(33%)患者血清HBV DNA水平增高,但39例患者HBV DNA水平降低。因此研究者認(rèn)為,出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變后繼續(xù)拉米夫定治療沒(méi)有益處。

ETV-026研究設(shè)計(jì)方案

    在ETV-026研究中,286例拉米夫定耐藥HBeAg陽(yáng)性的患者按照1∶1隨機(jī)分組,分別服用ETV 1 mg qd(141例)或繼續(xù)拉米夫定 100 mg qd(145例)治療52周。全部患者在隨機(jī)分組前均接受拉米夫定治療,隨后被指定繼續(xù)拉米夫定治療或立即更換為恩替卡韋。在基線和第48周時(shí),由一位不知曉治療藥物和治療前后順序的首席組織病理學(xué)家評(píng)價(jià)肝臟活檢標(biāo)本。

    患者主要入選標(biāo)準(zhǔn)為:年齡≥16歲,篩查前明確的HBV病毒血癥持續(xù)4周以上,或HBV DNA≥1.5×106 拷貝/ml(經(jīng)PCR測(cè)定),篩查時(shí)HBV DNA≥3 MEq/ml(經(jīng)bDNA測(cè)定),HBeAg陽(yáng)性,血清ALT為1.3-10×ULN,篩查時(shí)或隨機(jī)分組前52周內(nèi),活檢證實(shí)慢性乙肝,處于乙肝代償性肝病階段,無(wú)HIV、HCV或HDV混合感染。

    拉米夫定失效定義為:拉米夫定治療≥36周后,HBV DNA陽(yáng)性持續(xù)存在(經(jīng)bDNA測(cè)定),或采用拉米夫定治療時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)反跳,或停用拉米夫定后HBV病毒血癥復(fù)發(fā),并在重新開(kāi)始拉米夫定治療后不消失,或證實(shí)出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變和HBV病毒血癥。

    主要療效終點(diǎn)為:第48周,各治療組出現(xiàn)組織學(xué)改善的患者比例,組織學(xué)改善定義為Knodell壞死性炎癥評(píng)分比基線降低≥2分、且纖維化未加重(纖維化加重定義為Knodell纖維化評(píng)分升高≥1分);次要組織學(xué)終點(diǎn)為:利用Ishak評(píng)分系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)肝臟纖維化改善的患者比例,纖維化改善定義為第48周的肝臟活檢纖維化評(píng)分與基線相比降低≥1分。

研究結(jié)果

    兩個(gè)治療組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)和基線組織學(xué)評(píng)分相似,兩組Knodell壞死性炎癥評(píng)分的平均基線值均為6.5;恩替卡韋組和拉米夫定組Ishak纖維化評(píng)分的平均基線值分別為2.3和2.2。208例(73%)具有可評(píng)價(jià)的配對(duì)基線活檢標(biāo)本和第48周活檢標(biāo)本(恩替卡韋組110例,拉米夫定組98例)。在基線時(shí),5%恩替卡韋組患者和7%拉米夫定組患者經(jīng)Ishak評(píng)分發(fā)現(xiàn)沒(méi)有纖維化(評(píng)分=0),6%恩替卡韋組患者和4%拉米夫定組患者經(jīng)Ishak評(píng)分發(fā)現(xiàn)肝硬化(評(píng)分=6)。

    研究結(jié)果顯示(見(jiàn)表1),恩替卡韋組出現(xiàn)組織學(xué)改善(Knodell評(píng)分:壞死性炎癥的改善≥2分,且纖維化未加重)的患者比例為55%,拉米夫定組僅為28%(P<0.0001,見(jiàn)圖1)。依據(jù)地區(qū)進(jìn)行分層分析時(shí),恩替卡韋仍具有優(yōu)勢(shì),亞洲恩替卡韋組患者的組織學(xué)改善應(yīng)答率最高(68%),其次為南美洲(67%)。

    在各亞組中,服用恩替卡韋患者的組織學(xué)改善的比例始終優(yōu)于拉米夫定組,包括亞洲人(P=0.008)、非亞洲人(P=0.0051)、ALT<2.6×ULN(P=0.0236)、ALT≥2.6×ULN(P<0.0001)、有拉米夫定耐藥突變的患者(P=0.0003)。

    恩替卡韋組Ishak纖維化評(píng)分的改善也更佳,發(fā)生改善的患者比例在恩替卡韋組為34%,拉米夫定組為16%(P=0.0019)。不僅如此,恩替卡韋組纖維化加重的患者比例也低于拉米夫定組(11%對(duì)26%,見(jiàn)圖2)。根據(jù)地區(qū)和種族進(jìn)行分層分析時(shí),恩替卡韋組Ishak纖維化評(píng)分改善仍有優(yōu)勢(shì),仍然是服用恩替卡韋的亞洲患者纖維化改善比例最高。

小結(jié)

     ●第48周時(shí),恩替卡韋1.0 mg qd組中出現(xiàn)組織學(xué)改善的患者比例顯著高于拉米夫定100 mg qd組;

     ●當(dāng)依據(jù)地區(qū)、種族或基線ALT分層時(shí),恩替卡韋仍然具有優(yōu)勢(shì);

     ●第48周時(shí),恩替卡韋1.0 mg qd組中出現(xiàn)Ishak纖維化評(píng)分改善的患者比例顯著高于拉米夫定組;

     ●以上數(shù)據(jù)顯示,拉米夫定失效患者立即更換為恩替卡韋1.0 mg治療,能夠使肝臟組織學(xué)表現(xiàn)比繼續(xù)拉米夫定治療得到更大改善。

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