魏來-結(jié)合最新資料談慢性乙肝治療策略

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/3/5 18:44:00

中國《慢性乙型肝炎防治指南》指出,在青少年和成人期HBV感染者中,5%~10%發(fā)展成慢性,慢性乙肝患者發(fā)展為肝硬化的年發(fā)生率預(yù)計(jì)為2.1%。進(jìn)展為肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌 (HCC) 發(fā)生率分別為23%和4.4%。慢性乙肝患者中,肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約為3%,5年累計(jì)發(fā)生率約為16%。慢性乙肝、代償性和失代償性肝硬化的5年病死率分別為0%~2%、14%~20%和70%~86%。而HBV是HCC和終末期肝病的重要相關(guān)因素。敏感HBV DNA檢測方法的發(fā)展使我們對長期HBV感染的自然史有了更充分的認(rèn)識(shí),在慢性乙肝的疾病進(jìn)程中,高HBV DNA水平是疾病進(jìn)展的主要原因,通過抗病毒治療及持久抑制HBV DNA復(fù)制,有望延緩疾病進(jìn)展。同時(shí),鑒于核苷(酸)類似物對病毒的直接抑制作用,HBV DNA必然成為在臨床治療中指導(dǎo)和評價(jià)抗病毒療效的重要標(biāo)志之一。

慢乙肝治療的目標(biāo)人群

2003年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)及2004年美國肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)指南中均推薦:ALT正常、HBV DNA≥105 copies/ml的患者暫時(shí)不予以治療,但應(yīng)該定期隨訪;而ALT升高伴HBV DNA水平高的患者則需要接受治療。其中高HBV DNA水平是指:HBeAg(+)時(shí),HBV DNA≥105 copies/ml;HBeAg(-)時(shí),HBV DNA≥104 copies/ml。由于慢性乙型肝炎患者的ALT往往波動(dòng),特別是HBeAg(-)的患者,可能出現(xiàn)間歇性ALT正常,因此對于該部分患者也應(yīng)該隨訪半年以上;此外,對這部分患者最好進(jìn)行肝組織檢查。中國《慢性乙型肝炎防治指南》指出,如ALT 在2倍正常值上限以下,組織病理學(xué)Knodell HAI評分≥4,或中度(G2~3)及以上壞死炎癥或伴中度 (S2) 以上纖維化病變者也是抗病毒治療的適應(yīng)證。因此,公認(rèn)的慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)人群應(yīng)該是具有肝組織炎癥的患者。最近,JAMA上發(fā)表了一項(xiàng)研究,該隊(duì)列研究對2925例HBeAg(-)、ALT正常的乙肝患者進(jìn)行了為期13年的隨訪,發(fā)現(xiàn)基線血清HBV DNA水平越高,其肝癌累計(jì)發(fā)生率越高,即使患者ALT水平正常,也是如此;此外,該研究還表明, HBV DNA處于103~104 copies/ml之間的ALT正常患者的肝癌發(fā)生率仍有所升高。對我國452例ALT正常的HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者肝組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn),40%表現(xiàn)為炎癥,34%存在纖維化。這一結(jié)果更提示我們,肝組織學(xué)檢查在ALT檢測以外的重要性,以便及時(shí)確定合適的治療對象。

慢乙肝治療目標(biāo)

    國內(nèi)外幾項(xiàng)慢乙肝指南均將最大限度地長期抑制或消除HBV作為乙肝治療的關(guān)鍵。2006年8月,美國消化學(xué)會(huì)專家明確提出,慢乙肝治療的首要目標(biāo)是持續(xù)抑制HBV DNA。將HBV DNA降低并維持在盡可能最低水平(即持續(xù)抑制HBV DNA復(fù)制),從而達(dá)到另外的治療目的,包括組織學(xué)改善和ALT正常化(圖1)。對HBeAg(+)患者治療的另一目標(biāo)是HBeAg消失和抗-HBe陽轉(zhuǎn)。維持完全的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,表示治療可能停止,且在治療停止后,繼續(xù)維持療效的可能性較大。而對于HBsAg,專家認(rèn)為,雖然很希望HBsAg消失,但短期抗病毒治療難以達(dá)到此目標(biāo),因此這不是抗病毒治療的共同目標(biāo)。

慢乙肝治療療程

    干擾素治療慢性乙型肝炎的療程是明確的,對于HBeAg(+)慢性乙肝患者,干擾素α療程一般為6個(gè)月,為提高療效亦可延長療程至1年或更長。聚乙二醇干擾素α療程為1年,但核苷類似物在慢性乙型肝炎治療中的療程則隨著認(rèn)識(shí)的加深而改變。

    中國《慢性乙型肝炎防治指南》指出,核苷類似物的療程應(yīng)視具體情況而定:①HBeAg(+)患者治療1年時(shí),如HBV DNA 和ALT復(fù)常,HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者,建議繼續(xù)用藥,直至HBeAg血清轉(zhuǎn)換后至少再繼續(xù)用藥6個(gè)月,當(dāng)2次至少間隔6個(gè)月的監(jiān)測期間,HBeAg血清轉(zhuǎn)換伴HBV DNA (PCR法) 檢測不出時(shí)可停藥,可見其總療程最短應(yīng)≥2年;②HBeAg(-)患者療程至少1年,當(dāng)3次至少間隔6個(gè)月的監(jiān)測期間,HBV DNA (PCR法) 測不出和ALT正常時(shí)可停藥,該類患者總療程應(yīng)≥2.5年。

    國際上的一些其他指南曾經(jīng)采用比我們更短的療程,但現(xiàn)在也都采用與我們相似的療程。而AASLD最早采用的療程僅僅是≥1年。療程的延長是由于認(rèn)識(shí)的不斷加深,因此美國消化學(xué)會(huì)專家在慢性乙型肝炎治療程序中建議,核苷類似物治療HBeAg(+)患者的療程推薦與我國指南類似,總療程≥1.5年;對于HBeAg(-)或乙肝肝硬化患者則推薦長期治療。

慢乙肝治療藥物選擇的考慮

    2006年在Am J Gastroenterol 發(fā)表的一篇專家共識(shí)中呼吁:針對慢性乙型肝炎的病因即病毒進(jìn)行治療,為達(dá)到長期抗病毒的目的,需要最大限度地抑制病毒復(fù)制,和盡可能降低耐藥的發(fā)生。現(xiàn)有治療藥物應(yīng)如何滿足這一治療需求呢?

最大限度地抑制病毒復(fù)制

    干擾素治療中,約有三分之一的患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,從而達(dá)到長期的病毒抑制。在我國已獲準(zhǔn)上市的三個(gè)核苷(酸)類似物,均需長期應(yīng)用方可獲得對HBV DNA的持續(xù)抑制,并有部分患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。拉米夫定和恩替卡韋的臨床研究均表明,早期病毒抑制可獲得更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換和HBV DNA抑制。還有資料顯示,恩替卡韋的療效與患者HBV DNA的基線水平無關(guān),在基線HBV DNA≥109 copies/ml和<109 copies/ml的患者中,分別有77% (108/141例)和94% (348/369例)患者的HBV DNA降至<300 copies/ml。

    由于缺乏頭對頭比較,難以說明拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋間確切的抗病毒療效差異。2007年初,Clin Drug Invest發(fā)表了一篇文章,通過數(shù)學(xué)方法轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù),將3個(gè)核苷(酸)類似物的臨床研究數(shù)據(jù)加以比較,結(jié)果顯示,恩替卡韋在HBeAg(+)或HBeAg(-)患者中的HBV DNA低于檢測水平、HBeAg血清轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常及組織學(xué)改善方面均優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯(圖2)。

低耐藥發(fā)生

    耐藥是核苷(酸)類似物臨床治療中無法回避的事實(shí)。在已獲準(zhǔn)的三個(gè)核苷(酸)類似物中,拉米夫定基因型耐藥發(fā)生率從治療第1年的17%逐漸升至第5年的65%;阿德福韋酯的耐藥率低,特別是治療前3年,但在HBeAg(-)患者治療第5年升至29%;恩替卡韋治療核苷初治的患者耐藥率結(jié)果顯示,每年引起的病毒學(xué)反彈率還不足1%,治療3年的最新數(shù)據(jù)顯示,對650例核苷初治患者進(jìn)行基因型監(jiān)測,結(jié)果只確認(rèn)3例患者發(fā)生了耐藥突變引起的病毒學(xué)反彈。

強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制與低耐藥發(fā)生率

    治療早期將HBV DNA水平控制得越低,患者的遠(yuǎn)期耐藥發(fā)生率越低。Yuen等的研究結(jié)果顯示,159例HBeAg(+)患者在拉米夫定治療24周時(shí),若HBV DNA<200 copies/ml,則29個(gè)月時(shí)耐藥的發(fā)生率僅為8%;若HBV DNA>4log copies/ml,則耐藥發(fā)生率高達(dá)64%。同樣的資料顯示,114例HBeAg(-)患者在阿德福韋治療48周時(shí),當(dāng)HBV DNA水平<3log copies/ml時(shí),144周時(shí)的耐藥發(fā)生率為4%; 而當(dāng)HBV DNA>6log copies/ml時(shí),144周的耐藥發(fā)生率則高達(dá)67%。

    關(guān)于替比夫定的GLOBE研究結(jié)果也顯示,無論HBeAg陰性或陽性,患者接受替比夫定或拉米夫定治療24周時(shí),HBV DNA水平與52周時(shí)的耐藥發(fā)生率密切相關(guān),即24周時(shí)HBV DNA水平越低,52周時(shí)的耐藥發(fā)生率越低。

具體治療中藥物選擇的考慮

    最新更新的美國消化學(xué)會(huì)專家在慢性乙型肝炎治療程序中指出,由于拉米夫定耐藥發(fā)生率高,因此不推薦作為一線選擇藥物,而推薦阿德福韋酯、恩替卡韋、聚乙二醇化干擾素a-2a作為首選治療。其中,聚乙二醇化干擾素a-2a 在治療過程中一旦出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,90%可持續(xù)保持轉(zhuǎn)換。恩替卡韋的優(yōu)點(diǎn)是,隨著治療時(shí)間的延長,達(dá)到HBV DNA不可測水平的患者逐漸增加。結(jié)合中國的實(shí)際情況,拉米夫定和阿德福韋酯也有一些患者使用,并可能在拉米夫定應(yīng)用中出現(xiàn)耐藥后換用阿德福韋酯或恩替卡韋。從目前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看,因耐藥而換用新藥的序貫治療不利于降低耐藥的發(fā)生率,因耐藥而病情反復(fù)換用其他藥物,從長期的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮也無優(yōu)勢,問題是如何解決在患者現(xiàn)有經(jīng)濟(jì)承受能力的前提下有效進(jìn)行抗病毒治療。近來有研究認(rèn)為,聯(lián)合應(yīng)用核苷(酸)類似物可顯著延緩耐藥突變的發(fā)生,但還需要更多的研究證實(shí)。

小結(jié)

    治療目標(biāo)人群:HBeAg(+)或HBeAg(-)的疾病活動(dòng)期患者,代償性肝硬化患者。在ALT正常的人群可以考慮肝組織學(xué)檢查。

    治療目標(biāo):持續(xù)抑制HBV的復(fù)制。

    療程:對于HBeAg(+)患者,干擾素治療,干擾素α一般療程為6個(gè)月,為提高療效亦可延長療程至1年或更長。聚乙二醇干擾素α-2a,療程1年。核苷(酸)類似物治療應(yīng)≥2年(HBeAg血清轉(zhuǎn)換后≥6~12個(gè)月)。對于HBeAg(-)患者,干擾素治療,干擾素α和聚乙二醇干擾素α-2a的療程均至少1年;核苷(酸)類似物治療的療程相對較長,需要長期抗病毒治療。對于乙肝代償性肝硬化患者需長期抗病毒治療。

    藥物選擇:應(yīng)綜合考慮,而抑制病毒的效果和低耐藥是首先應(yīng)考慮的因素,并注重藥物的安全性。

(2007-01-25)

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