Colonno博士-核苷類藥物耐藥基因屏障與治療選擇

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/5 18:43:00

    近日,在百時美施貴寶公司組織的上海和北京乙肝治療專家研討會上,恩替卡韋(博路定)研發者,百時美施貴寶公司抗感染領域藥物研發部副總裁Colonno博士對核苷類似物的耐藥性進行了系統分析,并透露了恩替卡韋最新的耐藥數據,該結果已在剛剛結束的美國肝病研究學會年會(AASLD)上正式公布。美國加利福尼亞大學醫學院Gish教授結合最新研究結果,報告了抑制HBV DNA在慢乙肝治療中的重要意義。

恩替卡韋高耐藥基因屏障與耐藥評價

    核苷類似物長期治療出現病毒變異和耐藥,是目前臨床醫師面臨的嚴峻挑戰。影響HBV DNA耐藥性產生的因素包括病毒方面:病毒復制水平,超過藥物抑制能力所需的突變位點數量,突變是否影響了病毒生存;藥物方面:藥物的抗病毒活性,藥物暴露水平;患者方面:既往是否接受過抗病毒藥物,依從性,免疫狀態,突變病毒株通過cccDNA的形式在感染細胞中長期持續存在。

    病毒抑制與耐藥基因屏障

    病毒在復制過程中,出現病毒突變株,其中一些耐藥株在抗病毒藥物選擇壓力下被選擇出來。當病毒抑制完全時,一方面藥物敏感株被最大限度地抑制,另一方面,病毒突變株產生的可能性很小,因此耐藥株被選擇出來的可能性降至最低(圖1);當抑制病毒不完全時,病毒還在復制使耐藥突變的可能性增加(圖2)。因此預防病毒產生耐藥,首先應考慮采用強效抑制病毒的藥物,使病毒復制降至極低水平,從而避免病毒基因變異;另一方面,強效抗病毒藥物具有病毒耐藥的“高基因屏障”,后者有3個含義,其一,藥物動力學屏障,即藥物到達靶器官的濃度與抑制病毒所需濃度的比值;其二,多個基因位點同時突變才能產生耐藥;其三,突變病毒株的生存能力。

    核苷類似物的耐藥性

    拉米夫定治療5年耐藥率可達69%,只要1個基因位點發生突變即可產生耐藥,發生耐藥的病毒株(LVDR)可與emtricitabine(FTC)、替比夫定和克拉夫定發生交叉耐藥,對阿德福韋依然敏感,但對恩替卡韋的敏感性降低8倍。阿德福韋對初治患者耐藥發生較慢,但隨著時間的延長,發生耐藥的比例迅速增加,5年達到29%(HBeAg陰性),耐藥突變也只需1個基因位點。

    恩替卡韋是強效抗HBV藥物,體外研究表明,恩替卡韋的抗病毒活性比拉米夫定或阿德福韋強100~300倍。無論HBV DNA水平如何,恩替卡韋均能發揮強效抑制作用。對于HBV DNA<109cp/ml的核苷初治患者,恩替卡韋治療48周,94%患者HBV DNA降至300cp/ml以下;對于HBV DNA≥109cp/ml的核苷初治患者,治療96周,77%的患者達到HBV DNA<300cp/ml以下。恩替卡韋治療3年最新數據顯示,94%的初治患者HBV DNA轉陰(<300 cp/ml);40%的拉米夫定失效患者HBV DNA轉陰。恩替卡韋對HBV DNA的強效抑制降低了病毒耐藥突變發生的可能性。

    HBV DNA對恩替卡韋產生耐藥需要3個基因位點突變,其中包括兩個拉米夫定耐藥突變位點,也就是說,對恩替卡韋的耐藥必須建立在對拉米夫定耐藥的基礎上;而且拉米夫定治療既可選出拉米夫定耐藥位點突變,也可選出恩替卡韋耐藥位點突變,恩替卡韋與阿德福韋之間無交叉耐藥。

    恩替卡韋治療3年耐藥性數據

    經恩替卡韋治療出現病毒學反彈(較最低點升高1log以上,PCR法)的所有患者和48、96、144周PCR法檢測到HBV DNA(>300cp/ml)的所有患者,均需要接受恩替卡韋耐藥基因檢測,同時對任何新出現的基因變異進行表型分析。

    治療3年最新數據顯示,在接受恩替卡韋初治的患者中,3例發生恩替卡韋耐藥基因突變,他們均在基線時即存在拉米夫定耐藥基因突變,其中2例出現恩替卡韋耐藥所致的病毒學反彈, 3例患者均未發生生化學反彈。如此低的耐藥率首先歸因于恩替卡韋的強效抗病毒作用,其次是恩替卡韋具有很高的耐藥基因屏障。

    在拉米夫定失效患者中,基線時即有6%的患者發生恩替卡韋耐藥基因突變。恩替卡韋治療48、96、144周時,因恩替卡韋耐藥出現的病毒學反彈發生率分別為1%、9%和15%;同樣所有恩替卡韋耐藥基因突變都是發生在伴有拉米夫定耐藥突變的患者中。此外還發現,出現恩替卡韋耐藥突變的患者不一定發生病毒學反彈,提示恩替卡韋耐藥病毒由于存在三個位點的突變,因此生存能力較弱。

    總之,恩替卡韋治療3年數據表明,在初治患者中,恩替卡韋具有高耐藥基因屏障,初治患者出現恩替卡韋耐藥的比例<1%,這部分患者基線時即存在拉米夫定耐藥突變。截止目前,在無拉米夫定耐藥突變的初治患者中,尚未發現恩替卡韋耐藥。在初治患者中的耐藥數據強有力地支持恩替卡韋做為慢性HBV感染的一線治療。

（2006.11.2）

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