恩替卡韋療效在日本臨床研究中再獲肯定

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/3/5 18:42:00

2007年9月21日在武漢感染病學(xué)會(huì)主辦的乙肝治療研討會(huì)上,日本東京大學(xué)Omata教授應(yīng)邀進(jìn)行了專(zhuān)題演講。Omata通過(guò)翔實(shí)的基礎(chǔ)和臨床研究論述了長(zhǎng)期抗病毒治療的關(guān)鍵是耐藥的預(yù)防和處理,并首次公布了由他牽頭在日本進(jìn)行的恩替卡韋（博路定）治療核苷類(lèi)似物初治和拉米夫定耐藥患者臨床研究結(jié)果。

病毒耐藥降低核苷類(lèi)似物療效

    1998年香港黎青龍教授在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了拉米夫定治療慢性乙肝患者1年的研究結(jié)果。該研究表明,拉米夫定治療慢性乙肝患者1年能改善患者的肝臟組織學(xué)。在同期的評(píng)論中,Omata教授非常有預(yù)見(jiàn)性地指出,對(duì)該研究的1年結(jié)果應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)分析。因?yàn)閷?duì)于出生時(shí)感染乙肝病毒的亞洲中年乙肝患者來(lái)說(shuō),1年的病毒抑制對(duì)長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響很小,只有長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制才有可能改變慢性乙肝的自然進(jìn)程。為預(yù)防肝纖維化的發(fā)生,需采用安全藥物進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療,需研發(fā)出新型抗病毒藥物以抑制拉米夫定耐藥病毒株,而且拉米夫定與其他藥物對(duì)比的中長(zhǎng)期隨訪結(jié)果也是必須的。

    這里說(shuō)的抗病毒藥物“安全”是指核苷類(lèi)抗病毒藥物的耐藥問(wèn)題,耐藥株一旦出現(xiàn),就有可能影響療效。體外研究顯示,YMDD耐藥變異株對(duì)拉米夫定的敏感性下降超過(guò)1000倍,很不幸的是,第一個(gè)應(yīng)用于臨床的核苷類(lèi)似物拉米夫定耐藥發(fā)生率最高,一旦其發(fā)生主要耐藥位點(diǎn)變異,會(huì)與其他多種核苷類(lèi)藥物存在交叉耐藥,由此也影響了之后的治療選擇。

    日本學(xué)者Ono等進(jìn)行的體外研究表明,檢測(cè)的21個(gè)新藥中,9個(gè)對(duì)野生型HBV敏感,其中恩替卡韋的敏感性排在第一位,拉米夫定和阿德福韋分別列第7、8位(表1)。恩替卡韋（博路定）比拉米夫定、阿德福韋的敏感性高1500~1600倍。

    多中心Ⅱ期研究AI463-005研究評(píng)估了恩替卡韋（博路定）0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg和拉米夫定100 mg治療24周對(duì)HBV DNA的抑制能力,共納入169例患者。結(jié)果顯示,恩替卡韋0.1 mg、0.5 mg對(duì)HBV DNA的抑制程度均顯著強(qiáng)于拉米夫定100 mg(P=0.0001,圖1),也再次驗(yàn)證了體外研究的結(jié)果。

    針對(duì)拉米夫定耐藥變異株的研究表明,相對(duì)野生型HBV,發(fā)生主要耐藥位點(diǎn)rtM204V/I變異的拉米夫定耐藥變異株復(fù)制能力顯著下降,但如果進(jìn)一步選擇出了補(bǔ)償性的耐藥位點(diǎn)變異,會(huì)重建拉米夫定耐藥變異株的復(fù)制能力。而拉米夫定耐藥變異株對(duì)所有L-核苷類(lèi)抗乙肝病毒藥物的敏感度顯著下降,足以產(chǎn)生對(duì)藥物耐藥。拉米夫定耐藥變異株對(duì)恩替卡韋敏感度下降8~30倍,但由于體外研究顯示僅需29 nM恩替卡韋濃度就能有效抑制拉米夫定耐藥變異株的復(fù)制,因此拉米夫定失效的患者給予恩替卡韋1.0 mg治療仍能夠有效抑制乙肝病毒。

    目前尚沒(méi)有直接頭對(duì)頭研究對(duì)比幾種用于臨床的核苷類(lèi)似物的抗病毒療效。綜合分析,目前美國(guó)指南認(rèn)可核苷類(lèi)藥物中恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定的抗病毒療效最強(qiáng);而替比夫定、拉米夫定由于耐藥率高,在長(zhǎng)期治療過(guò)程中其抗病毒的療效因耐藥的發(fā)生而喪失,所以指南不推薦優(yōu)先使用;恩替卡韋治療核苷初治患者在目前上市的核苷類(lèi)藥物中耐藥發(fā)生率最低,研究顯示持續(xù)治療3年的患者,HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(<300拷貝/毫升)和ALT復(fù)常率均呈逐年上升。

    采用核苷類(lèi)似物進(jìn)行抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程,人們希望在長(zhǎng)期抗病毒治療過(guò)程中其療效不會(huì)因?yàn)槟退幍陌l(fā)生而喪失,從而延緩或阻止乙肝疾病進(jìn)展。長(zhǎng)期治療的關(guān)鍵是抗病毒藥物耐藥的預(yù)防和處理。幾項(xiàng)研究表明,對(duì)于核苷類(lèi)似物初治患者,3年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率拉米夫定為55%,恩替卡韋為1.2%,阿德福韋在HBeAg陰性患者為11%,替比夫定2年因基因型耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)反彈的累計(jì)發(fā)生率,HBeAg陽(yáng)性患者為22%,HBeAg陰性患者為9%。


恩替卡韋日本研究最新數(shù)據(jù)

    Omata教授對(duì)恩替卡韋日本臨床研究中接受恩替卡韋治療的核苷類(lèi)似物初治和拉米夫定失效患者進(jìn)行了3年的耐藥監(jiān)測(cè)。核苷類(lèi)似物初治患者來(lái)源于恩替卡韋多劑量日本Ⅱ期臨床研究,137例來(lái)自ETV-047研究,66例來(lái)自ETV-053研究;84例拉米夫定失效的患者來(lái)自于ETV-052研究。以上3項(xiàng)研究的患者大部分在研究結(jié)束后進(jìn)入之后的延續(xù)治療ETV-060研究。

    3年耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示:169例核苷類(lèi)似物初治患者中有5例在治療148周前出現(xiàn)病毒學(xué)反彈,有2人分別在治療100周和148周之間檢測(cè)到恩替卡韋基因型耐藥,核苷類(lèi)似物初治患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發(fā)生率為1.2%。84例拉米夫定失效患者中有21例在治療148周前出現(xiàn)病毒學(xué)反彈,19例患者檢測(cè)到恩替卡韋基因型耐藥,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發(fā)生率為22.6%。

    這一耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果與恩替卡韋全球耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果一致,全球核苷類(lèi)似物初治患者恩替卡韋治療4年基因型耐藥發(fā)生率為1.2%,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療4年基因型耐藥發(fā)生率為43%。

    因此,恩替卡韋（博路定）日本研究結(jié)果再次確認(rèn)其強(qiáng)效、低耐藥的特點(diǎn),能夠在核苷類(lèi)似物初治患者中達(dá)到長(zhǎng)期治療、持續(xù)獲益的治療目的。

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