阿德福韋酯治療乙肝療效分析

來源： Chinese JournaI of Medicinal Guide 作者：覃后繼，覃雪英，何延專等瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/7/7 15:24:00

【摘要】目地：為探討阿甘定（阿德福韋酯/Adefovir dipivoxil/ADV）在臨床抗病毒、保肝、抗肝纖維化的作用。方法：將慢性肝炎、肝炎肝硬化患者分為兩組，阿甘定治療組和苦參膠囊治療組進(jìn)行比較。結(jié)果：阿甘定治療組HBV-DNA下降較快，轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰比例較高，ALT正常和纖維化指標(biāo)改善的效果都比較好。阿甘定對(duì)發(fā)YMDD變異的病例同樣有效。結(jié)論：口服阿甘定方便，抗病毒作用可靠，并能改善肝功能，抗肝纖維化，無相關(guān)抗藥性，耐受性和安全性良好，可作為臨床抗病毒的首選藥。

從2007年6月至2008年6月，臨床上使用阿甘定(阿德福韋酯／Adefovir dipivoxil／ADV )后，發(fā)現(xiàn)乙肝患者HBV -DNA很快下降并轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常。公認(rèn)拉米呋定和苦參素有較好的抗病毒作用，為進(jìn)一步研究阿甘定臨床療效，我們采用阿甘定或阿甘定聯(lián)用干擾素治療慢性乙型肝，并設(shè)立對(duì)照組對(duì)比觀察，重點(diǎn)觀察其抗病毒、保肝、抗肝纖維化效果。

1 資料與方法

1．1 資料來源

我院門診和住院的臨床診斷符合研究入組原則的98名患者。

1．2 一般情況

人組98例乙肝患者中男性86例，女性12例，最小年齡16歲，最大68歲，平均年齡34歲。治療組56例，其中慢性肝炎51例，肝炎肝硬化代償期5例，25例HBeAg陽(yáng)性，3例發(fā)生YMDD 變異；對(duì)照組42例，其中慢性肝炎39例，肝炎肝硬化代償期3例，19例HBeAg陽(yáng)性。

1．3 研究方法

采取隨機(jī)、對(duì)照、回顧方法。

1. 3 ．1 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

按中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)于2005年聯(lián)合修訂《病毒性肝炎防治方案》的標(biāo)準(zhǔn)。

1．3．2臨床治療方案

治療組56例，其中41例(包括10例HBeAg陽(yáng)性) 患者單用阿甘定(福建廣生堂藥業(yè)有限公司研制，國(guó)藥準(zhǔn)字H 20070198) 組(10mg／日) ，另15例HBeAg 陽(yáng)性患者給予阿甘定聯(lián)合干擾素(迪恩安，遼寧衛(wèi)星生物制品研究所300萬(wàn)u 或600萬(wàn)U 肌肉注射，開始半月每日注射以后隔日注射)。對(duì)照組42例，其中30例(包括7例HBeAg陽(yáng)性)單用苦參素膠囊(江蘇正大天睛藥業(yè)股份有限公司200mg3次／日)，另12例HBeAg 陽(yáng)性患者用苦參素聯(lián)合拉米夫定葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司生產(chǎn)100 mg／日。治療組和對(duì)照組所有病例均聯(lián)合保肝藥，肝功能改善后逐漸停用保肝藥，肝功正常后僅用抗病毒藥。

1．3．3觀察項(xiàng)目

將乙肝病毒e抗原( HBeAg)，HB-DNA，轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)，膽紅素升高，肝纖維化指標(biāo)：Ⅲ型前膠原( ⅢC )、IV型前膠原( Ⅳ C )、層粘蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)作為觀察指標(biāo)。每治療一個(gè)月復(fù)查一次HBV-DNA和肝功能，每3月復(fù)查一次HBeAg，肝纖維化指標(biāo)。

1．3．4檢測(cè)方法

HBV-DNA的檢測(cè)用中山大學(xué)安達(dá)基因股份有限公司生產(chǎn)的乙型肝炎病毒( H B V ) 核酸擴(kuò)增(PCR) 熒光定量檢測(cè)試劑盒HBeAg的檢測(cè)用北京北方生物技術(shù)研究所提供的乙型肝炎病毒e 抗原定量診斷試劑盒；肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)用上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)中心生產(chǎn)的免疫分析試劑盒。

1．4 統(tǒng)計(jì)方法

采用χ²檢驗(yàn)、Fisher，Exact Test。

2 結(jié)果

2．1HbeAg

在治療6個(gè)月時(shí)有效率依次為聯(lián)用干擾素組>單用阿甘定組>對(duì)照組，阿甘定對(duì)HBeAg陰轉(zhuǎn)用百分比分析似乎有效，聯(lián)用干擾素后效果似乎更好，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05 。

2．2 治療組HBV-DNA

在治療早期就有應(yīng)答，治療1個(gè)月時(shí)半數(shù)以上的病例應(yīng)答，單用阿甘定組與聯(lián)用干擾素組療效相似P >0．05可能因?yàn)槁?lián)用干擾素組全都伴有HBeAg陽(yáng)性有關(guān)，治療組治療6個(gè)月時(shí)就有90％的病例完全應(yīng)答對(duì)HBV-DNA的應(yīng)答與病毒滴度無明顯關(guān)系(P>0．05)，但與HBeAg有關(guān)，HBeAg陽(yáng)性時(shí)其HBV-DNA應(yīng)答率低，HBeAg陰性時(shí)其HBV-DNA應(yīng)答率高。治療組HBV-DNA應(yīng)答率高于對(duì)照組(表1)P<0．001。

2．3 單用阿甘定組

對(duì)轉(zhuǎn)氨酶及黃疸早期生效6個(gè)月時(shí)全部復(fù)常，療效優(yōu)于對(duì)照組(表2)P<0．05 。單用阿甘定與聯(lián)用干擾素對(duì)肝纖維化改善似無明顯關(guān)系，但治療組對(duì)改善肝纖維優(yōu)于對(duì)照組(表2)P<0．05。治療組的肝炎肝硬化患者病情明顯改善，對(duì)照組的肝炎肝硬化患者病情大多穩(wěn)定，1例加重發(fā)展致失代償而死亡。

2．4療效與副反應(yīng)

發(fā)生YMDD變異的3例患者對(duì)阿甘定全部應(yīng)答。在口服阿甘定的所有病例中1例發(fā)生陣發(fā)性腹痛未停藥，繼續(xù)服藥一個(gè)星期后腹痛消失，1例有脫發(fā)現(xiàn)象其余未見任何不良反應(yīng)。

表1 治療組與對(duì)照組HBeAg、HBV-DNA療效比

組別	例數(shù)	治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰數(shù)			例數(shù)	治療后DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)
組別	例數(shù)	3m	6m	小計(jì)	例數(shù)	1m	2m	3m	6m	小計(jì)
治療組對(duì)照組	25 19	4 3	9 4	13^* 7	56 42	28 6	6 8	6 8	11 4	51^** 26

注：兩組比較，^* P>O．05；^**P< 0．001

表2 治療組與對(duì)照組肝纖維化與ALT療效比

組別	例數(shù)	治療后肝纖維化改善數(shù)			例數(shù)	治療后ALT正常數(shù)
組別	例數(shù)	3m	6m	小計(jì)	例數(shù)	1m	2m	3m	6m	小計(jì)
治療組對(duì)照組	56 42	13 7	21 12	34^* 19	56 42	26 11	21 13	6 9	3 2	56^* 35

注：兩組比較，^*P>0．05

3 討論

3．1阿甘定可有效使HBeAg轉(zhuǎn)陰

Marcellin等在用ADV治療結(jié)束時(shí)的HBeAg消失率及血清轉(zhuǎn)換率為27％和20％，我們單用時(shí)陰轉(zhuǎn)率達(dá)到30％，聯(lián)用干擾素后可提高血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率。我們的研究結(jié)果比文獻(xiàn)報(bào)道的要高，可能與我們的病例較少，和或同時(shí)使用抗炎保肝藥有關(guān)。

3．2 ADV一旦整合進(jìn)病毒DNA，就能起到鏈終止劑作用，使服用ADV者的HBV-DNA水平迅速下降，不反跳。Delmas J等報(bào)道阿德福韋能抑制共價(jià)閉合cDNA 擴(kuò)增，使HBV-DNA持續(xù)降低，在治療過程中具有快速持續(xù)的抗病毒反應(yīng)。Marcellin等用阿德福韋酯降低了血清的HBV-DNA水平，并使表面抗原轉(zhuǎn)化。我們的研究證明其效果顯著，也證明阿甘定對(duì)HBV-DNA有非常好的抑制作用。

3．3 阿甘定使血清ALT恢復(fù)正常

Marcellin等對(duì)慢性乙肝用阿德福韋酯治療48wk后，導(dǎo)致了顯著的組織學(xué)改善，使得轉(zhuǎn)氨酶水平正常化。我們的研究顯示ADV能有效的在抗炎保肝藥協(xié)助下使ALT恢復(fù)正常，對(duì)照組同樣使用抗炎保肝藥療效沒有治療組顯著。

3．4 YMDD 變異的病例對(duì)阿甘定全部應(yīng)答Delaney WE4th等研究YMDD變異的部分抵制，使對(duì)拉米夫定顯示出高水平抵制，然而阿德福韋是抵制這些變異的有效因子，Benhamou等以A D V治療HBV前C區(qū)或P和核心啟動(dòng)子變異的HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，療程12周。結(jié)果HBV -DNA水平下降3．59log10，3例ALT恢復(fù)正常H。ADV無相關(guān)的抗藥性及基因突變。

3．5 改善肝組織學(xué)表現(xiàn)(炎癥壞死和纖維化)對(duì)各階段乙肝患者有效，在HBeAg陽(yáng)性和HBeAg 陰性的代償期肝病患者，乃至肝硬化患者，長(zhǎng)期應(yīng)用安全有效。Marcellin等，也報(bào)道用阿德福韋酯治療48后，導(dǎo)致了顯著的組織學(xué)改善。Hadziyanms SJ等使用阿德福韋酯的患者大部分都降低了壞死性炎癥和纖維化活動(dòng)忙。

3．6 阿甘定的毒副作用較輕

對(duì)腎臟沒有毒性。韋嘉等研究對(duì)阿甘定不良事件和安全性的分析顯示，國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯片(阿甘定)在患者的耐受性、不良事件的發(fā)生率與其他已上市的同類藥物相似，耐受性和安全性良好。

阿甘定在同類產(chǎn)品中具有易吸收、純度高、質(zhì)量穩(wěn)定等三大優(yōu)勢(shì)，口服10mg／天，使用方便，療效確切，有很好的安全性，可作為首選的一線抗病毒藥藥物。

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