歐洲慢性乙型肝炎治療實踐綜合評價意見介紹

來源：《肝臟》雜志作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/2/21 14:20:00

一、慢性乙型肝炎（CHB）臨床階段及治療指征

　　慢性乙型肝炎的定義是感染HBV后病毒血癥和肝臟炎癥持續6個月以上。大多數患者在出生時獲得感染，部分成年時亞臨床感染。肝組織學表現可以從完全正常到不同程度的炎癥狀態，以及與壞死性炎癥活動相關或并不相關的肝硬化。

　　HBeAg陽性的HBV感染在北歐及北美最常見，HBV基因型A和D居多。HBV在肝細胞內復制并編碼、合成和分泌HBeAg。HBV-DNA整合入肝細胞DNA，HBeAg被清除后，HBsAg仍可持續產生但不伴病毒復制。

　　HBeAg陰性的HBV感染近年來剛被認識，在HBV基因型C和D居多。病毒復制但不分泌HBeAg，通常是病毒基因組中前C區或前C啟動子的變異。

　　HBeAg陰性的HBV感染可由HBeAg陽性的HBV感染在感染的后期發展而來，也可一開始即為HBeAg陰性的HBV感染（尤多見地中海國家及中東地區）。對于HBeAg陽性的HBV感染患者，其慢性HBV感染的過程可劃分為4個階段，每個階段可持續數年。

　　一）免疫耐受階段（immune tolerance phase）在感染的初期，尤其是宮內或出生時獲得感染的患者，可存在高水平的病毒血癥，HBV-DNA可高達10E6～10E9拷貝/ml，但沒有肝炎的生化學和組織學證據。此階段不推薦使用干擾素（IFN）或核苷類似物進行治療，因為極少能誘導HBeAg清除，病毒血癥的控制并不充分，且常會引致篩選出耐藥突變株。

　　亞洲及地中海地區的病人，可直接從免疫清除階段發展到免疫逃逸階段，而不經過免疫控制階段

　　二）免疫清除階段（immune clearance phase）HBV-DNA水平通常為10E5～10E7基因組/ml。肝組織壞死性炎癥長期存在，可發展為肝硬化。如壞死性炎癥過程達到足夠的強度，以致于清除分泌HBeAg的肝細胞，并導致抗-HBe的產生。形成HBeAg/抗-HBe血清學轉換。此時，肝組織炎癥減輕，向正常肝組織學方向的轉變，或從活動性肝硬化向非活動性肝硬化轉變。自發性血清學轉換率約為每年5%～10%，HBV基因型A和B感染者更容易出現HBeAg的清除。

　　此階段可給予干擾素或核苷類似物進行治療，療程通常為1年；對于未發生“HBeAg/抗-HBe血清學轉換”的患者，可繼續給予核苷類似物以進一步維持對病毒的抑制。

　　三）免疫控制階段（immune control phase）又稱“非活動性HBsAg攜帶者（inactive HBsAg carrier）”階段，出現于HBeAg/抗-HBe血清學轉換之后。患者體內仍繼續產生HBsAg，其原因是HBV-DNA整合入肝細胞DNA；但是，HBV-DNA的復制已被宿主的細胞免疫所控制，HBV-DNA<10E5拷貝/ml。肝活檢可能為正常，輕微肝炎或非活動性肝硬化；血液生化學可以正常。

　　此階段無進一步抗病毒治療的指征，因為抗病毒治療無助于HBsAg的清除。盡管此時體內缺乏HBeAg，且HBV-DNA水平極低，但患者的體液仍應當被認為是具有傳染性的。

　　四）免疫逃逸階段（immune escape phase）又稱“HBeAg陰性的病毒血癥或肝炎（HBeAg negative viraemia/hepatitis）”階段。無HBeAg血癥，但存在病毒血癥及肝炎，表明出現了前C或C啟動子突變株，病毒從宿主的“免疫控制”中得以逃逸。血清氨基轉移酶升高，PCR檢測HBV-DNA>10E5拷貝/ml。肝組織的持續炎癥可導致肝硬化。此階段可給予干擾素治療；若治療后未能獲得病毒血癥持久控制及肝炎康復（resolution），可給予核苷類似物以維持對病毒的抑制。

　　在免疫清除和免疫逃逸階段，若HBV-DNA>10E5拷貝/ml，則可致肝纖維化進展。在非進展性疾病，例如免疫控制階段非活動性攜帶狀態，血清ALT水平正常，血清HBV-DNA水平<10E4拷貝/ml。HBV-DNA處于10E4～10E5拷貝/ml時，其意義尚不確定。

二、接受專家醫療保健的對象及評估

　　由于準確定義慢性乙型肝炎的不同階段尚有困難，因此絕大多數類型的慢性乙型肝炎（亦即免疫耐受、免疫清除、免疫控制及免疫逃逸）患者均應接受專家的醫療保健。

　　對于非活動性攜帶者（免疫控制）階段，這類患者約占慢性乙型肝炎感染的60%。多數專家仍建議對這類患者應當每年隨訪并檢查一次血清ALT。

　　所有患者，不論HBeAg狀態如何，只要血清ALT水平升高（亦即處于免疫清除或免疫逃逸階段），均是抗病毒治療的候選者，應當接受專家的診治。

　　血清HBV-DNA水平應當采用敏感和可靠的技術進行檢測，在10E2～10E11拷貝/ml范圍內應當具有線性敏感性，例如實時PCR法。如果給予干擾素治療，那么應檢測HBV基因型，因為A和B型獲得HBeAg清除率顯著增高。

　　影像檢查和肝組織活檢并不要求在所有的患者中施行，但可以提供重要的信息。

三、對現有關于HBV感染處理的各類指南的回顧和判讀

　　歐洲肝病研究協會（EASL）、亞太肝臟研究協會（APASL）、美國胃腸病學會（AGA）、英國國立健康和臨床專家研究院（NICE）以及美國肝病研究協會（AASLD）等，均制訂了有關慢性乙型肝炎處理的共識或治療指南。NICE指南考慮了成本和療效因素，但低估了耐藥的影響。

　　一）無肝硬化的HBeAg陽性慢性乙型肝炎：當HBV-DNA水平>10E5拷貝/ml且ALT水平正常（免疫耐受階段）或輕微升高（免疫清除階段的開始）時，應當對患者進行監測；僅當以后出現血清ALT水平超過2倍正常上限值（ULN）時方考慮給予治療。AGA建議對任何伴有病毒血癥的血清ALT升高的患者應考慮給予治療。這些指南指出，相當一部分這類患者可能存在顯著的肝纖維化，是抗病毒治療的候選者。一個較為滿意的折中方案是，對伴有病毒血癥的ALT升高的患者進行肝活檢，若有肝纖維化證據，則應當給予抗病毒治療。

　　如果拉米夫定單獨治療在6個月內不能將病毒載量降至檢測不出的水平，就應當在出現拉米夫定耐藥前加用阿德福韋。對于聚乙二醇干擾素初始療程（24周）后仍具有顯著病毒血癥（HBV-DNA>10E5拷貝/ml）的患者，可選擇直接聯用核苷類似物進行繼續治療，以期減少耐藥風險。可能的未來治療方案包括以恩替卡韋或替比夫定取代拉米夫定，同時加用阿德福韋或替諾福韋；或一開始即使用恩替卡韋或替比夫定加阿德福韋或替諾福韋。未來需要進行長期治療研究，以建立最具有臨床有效性的“成本—效益”治療方案。

　　二）無肝硬化的HBeAg陰性慢性乙型肝炎：若血清HBV-DNA<10E5拷貝/ml，血清ALT水平正常（免疫控制階段）或輕微升高（免疫清除階段晚期），普遍的共識是不需進行治療。

　　由于HBeAg陰性患者應用干擾素治療后，隨著隨訪年限的增加，其復發的風險相當高；因此，普遍推行干擾素治療，再對無應答者給予核苷類似物維持治療的策略效價比尚不明朗。NICE指南提出的另一種策略可能更為適合，那就是對HBeAg陰性患者采用核苷類似物而不是聚乙二醇干擾素進行初治。NICE推薦使用拉米夫定，如果耐藥應加用阿德福韋，認為這是一種具有最佳成本效益的治療方法。其他可能的治療選擇包括：恩替卡韋（或替比夫定），如果耐藥則加用阿德福韋或替諾福韋。NICE目前正在評估這些新的治療措施相對于拉米夫定（若耐藥則加用阿德福韋）的成本效益性（cost effectiveness）。

　　這類患者一旦開始核苷類似物治療則將需要長期服用，并因之存在發生耐藥的高風險。因此，許多臨床醫師提倡對這類患者進行肝活檢，以便將治療限定在那些已出現肝纖維化的患者，因患者可能存在進展性肝病。

　　三）伴有肝硬化的慢性乙型肝炎：對于伴有肝硬化的慢性乙型肝炎的處理，各指南最大的分歧是何種病毒載荷提示需要給予抗病毒治療。多認可在HBV-DNA>10E5拷貝/ml時給予治療；但AGA指南則認為，肝硬化患者的肝細胞總數是減少的，且有發生失代償的風險，那么任何水平的病毒血癥都是不利的，因此應當降低啟動抗病毒治療所需的HBV-DNA界值。然而，迄今并無隨機對照研究來證實這種做法的科學性。核苷類似物誘導的病毒抑制在這些患者是比較理想的，因為干擾素誘導的肝炎發作可加重肝臟失代償。許多共識性文件，包括NICE指南，均建議在有發生肝功能失代償風險（適用于所有肝硬化患者）的情況下，應避免使用聚乙二醇干擾素。因此，對于肝硬化患者，尤其是HBeAg陰性患者，有非常充足的理由給予核苷類似物而不是干擾素進行治療。

四、HBV感染者的監測

　　中間水平HBV-DNA（intermediary HBV-DNA levels，約10E2～10E5拷貝/ml）可存在于病情活動的HBeAg陽性或陰性患者體內，給臨床帶來一個棘手的問題，那就是難以根據該區間的檢測結果確定是否給予抗病毒治療。有研究表明對于HBV基因型D感染的HBeAg陰性患者，若反復檢測血清ALT水平正常，且血清HBV-DNA水平<10E4拷貝/ml，則可以認為患者處于非活動性攜帶狀態，可能不需要治療。而對于慢性乙型肝炎患者（亦即曾有ALT升高史，且HBV-DNA水平>10E4拷貝/ml），則單次HBV-DNA檢測結果不能作為肝組織學活動度及肝纖維化程度的可靠判斷指標；應當以肝活檢對肝病嚴重程度的評估為基礎以決定是否治療。

　　何時停止治療

　　接受干擾素治療，有望獲得持久治療應答的患者，可在完成規定的6個月或12個月療程后終止治療。此時，有限療程的治療被證實可獲得HBeAg清除，改善HBeAg陽性患者的長期生存率。HBeAg陽性患者若接受核苷類似物治療，在獲得HBeAg/抗-HBe轉換6個月后可終止治療。

　　對預計難以獲得持久應答的患者，一般的原則是無限期使用核苷類似物進行治療，這是因為治療中斷后病毒復制將反彈。新近的證據提示，相當部分長期核苷類似物治療終止后，持久的生化學和病毒學改善仍可得以保持。研究顯示，阿德福韋連續使用4～5年后終止治療，在隨后的15～20個月內，2/3的HBeAg陰性患者仍可保持血清ALT水平正常，血清HBV-DNA水平<5×10E4拷貝/ml。未來需要進一步研究以解決這一問題。

　　長期預后病情可以逆轉嗎？

　　在HBeAg陽性肝病，應用聚乙二醇干擾素治療12個月后，肝組織學（壞死性炎癥結合肝纖維化）的改善可見于約50%的患者。在HBeAg陰性肝病，應用聚乙二醇干擾素治療12個月后隨訪24周的肝活檢顯示，壞死性炎癥和肝纖維化的改善（HAI積分下降≥2分）分別可見于約50%和15%的患者。

　　至于核苷類似物治療，例如應用拉米夫定長期（平均3.5年）治療后，壞死性炎癥和肝纖維化的改善（總HAI積分下降≥2分），以及橋樣纖維化的改善（HAI纖維化積分下降≥1分）約可見于60%的HBeAg陽性患者。相似的應答率可見于應用拉米夫定治療3年后的HBeAg陰性患者，這些患者橋樣纖維化獲得一定程度的逆轉，約44%的患者出現HAI纖維化積分下降≥2分。阿德福韋相應的治療研究顯示，治療12個月后，肝臟壞死性炎癥及纖維化的改善（HAI積分下降≥2分）在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者分別約為70%～80%和40%～50%。隨著阿德福韋療程的延長，肝纖維化的改善進一步得到鞏固。Ishak纖維化積分下降≥1分的患者比例，在HBeAg陰性患者由阿德福韋治療1年后的33%升至治療5年后的71%，約50%的患者出現了橋樣纖維化或肝硬化的緩解。對于新的核苷類似物，例如據報道，恩替卡韋或替比夫定治療12個月后，肝組織學改善（HAI壞死性炎癥積分下降≥2分，同時沒有肝纖維化的惡化）的比例在HBeAg陽性及HBeAg陰性患者約為70%。

　　在終止核苷類似物治療或出現YMDD變異株后，肝臟壞死性炎癥改善所獲得的收益也隨之下降。相比之下，肝纖維化的改善似乎比較穩定，撤除治療后仍能維持。在絕大多數患者，持久的病毒抑制與肝纖維化的改善是相關的，但尚不清楚完全肝硬化是否能夠得以緩解。通過抗病毒治療以預防慢性乙型肝炎由疾病早期階段（壞死性炎癥、纖維化和肝硬化）發展至晚期終點（肝功能失代償、肝細胞癌、HBV相關病死率）是非常可能的，但這只有通過長期（≥10年）隨訪才能得以證明。

五、一些尚未解決的問題

　　一）如何改善治療選擇的標準：制訂更準確更嚴格的治療選擇標準是必要的，包括哪些患者需要治療，以及如何篩選出這些患者，這是制訂合理的、具有良好成本效益的慢性乙型肝炎治療方案的關鍵。活動性肝病患者獲得持久應答及HBeAg和HBsAg血清學轉換的可能性遠遠大于處于免疫耐受階段的患者。健康無癥狀攜帶者可能存在未被認識的潛在的進展性肝病，這類患者是最大的治療挑戰。至少1/3的HBV攜帶者存在間歇性小葉性肝炎，但在每年的例行檢查中可能呈現ALT正常以及不能檢測到血清HVB-DNA。鑒別這類患者需要更密切的監測和更特異的肝功能研究。此外，啟動抗病毒治療是否僅僅依靠肝組織的炎癥活動情況來決定，抑或需同時考慮肝纖維化證據（通常是存在疾病進展風險的指標）。

　　二）如何解讀中間性HBV-DNA水平：中間性HBV-DNA水平（約10E2～10E5拷貝/ml）目前不能為臨床醫師提供明確的治療指示。

　　三）治療目標是否需要重新評估：雖然血清HBV-DNA降至測不出的水平有利于HBeAg血清學轉換，但治療的最終目標乃是獲得HBsAg血清學轉換。所以，未來有關慢性乙型肝炎的治療研究不僅應當重視現有的治療終點——控制病毒血癥和炎性肝病，同樣也應著眼于HBsAg的血清學轉換并將之作為治療終點。為了改善治療效果（提高HBsAg的血清學轉換率），應當設計臨床研究對核苷類似物聯合免疫調節劑（即聚乙二醇干擾素）的治療策略進行評估，這是因為成功獲得HBsAg的血清學轉換可能既需要對免疫應答進行調節，又需要對病毒復制進行抑制。

　　對于應用不同治療方案使病毒血癥及肝臟炎癥得以充分控制的患者，應進行長期隨訪，以便在現有觀察結果的基礎上進一步獲證抗病毒治療是否可降低失代償性肝病和肝細胞癌相關的病死率。

　　四）對慢性乙型肝炎的臨床研究是否需要重新思考：對于接受單種核苷類似物進行治療的患者而言，治療目標應當是在第24或48周應用敏感的PCR方法不能檢測到HBV-DNA；一旦這一目標得以實現，患者可以繼續維持單藥治療。對于在特定時間未能獲得這一目標的患者，繼續堅持單藥治療是不被接受的，因為這只能毫無必要地增加耐藥風險；相反，應當鼓勵轉換為另一種藥物治療，或在原有藥物治療的基礎上加用另一種藥物。臨床研究沒有必要在所有的患者群體中進行，但對于那些在單種核苷類似物治療24或48周后未能達到HBV-DNA轉陰這一目標的難治性患者而言，則十分必要。基于這種思想，在臨床研究中進行決策時應當考慮最佳的藥物組合，尤其應當注意什么是最佳的核苷類似物聯合方案和拯救性治療方案。但實施這類臨床研究的一大阻礙是制藥企業常常不愿啟動包含有競爭對手藥物在內的聯合治療方案。此外，臨床研究尚需考慮能使耐藥風險降至最低的理想治療策略，例如聯合治療的方式是在應用一種藥物一定時間后再序貫使用另一種藥物，還是一開始即聯合使用不同的藥物，抑或考慮是否存在適合不同策略的患者亞群。

　　五）持續性終生給予核苷類似物治療是否必需新近資料證明:在長期應用阿德福韋后終止治療，HBeAg陰性患者仍可在相當長的時間內（>1年）繼續保持臨床緩解。鑒于此，昂貴的核苷類似物終生治療的必要性值得重新評估。對某些合適的病例，可選擇在治療適當時間后停藥，必要時再重新開始治療，而不是讓患者無限期地維持治療。

　　六）怎樣才能更好地協調慢性乙型肝炎的處理:臨床醫師、國家衛生行政部門以及制藥企業有必要進行聯動，共同協作，以確保慢性乙型肝炎的治療以合理的方式向前發展，避免誘生多重耐藥HBV毒株。當有多種藥物可供使用時，有必要進行成本效益評估，但這必須以經過多年治療的患者的資料為基礎。

J Hepatol. 2007 Oct;47(4):588-97.

Best practice in the treatment of chronic hepatitis B: a summary of the European Viral Hepatitis Educational Initiative (EVHEI).

Howard C. Thomas.

Department of Hepatology and Gastroenterology, St. Mary's Hospital Campus, Imperial College, London, UK.

Hepatitis B causes acute and chronic hepatitis, the latter resulting in cirrhosis and hepatocellular carcinoma. There are four phases of infection: during the phases of immune tolerance and immune control of the virus, no treatment is recommended but in the phases of immune clearance and immune escape, viraemia with biopsy evidence of significant fibrosis requires anti-viral therapy. The areas of agreement and disagreement between the various consensus statements are discussed. Health economic issues indicate that a trial of pegylated interferon should be offered in non-cirrhotic cases, particularly those that are HBe antigen positive, followed in those that do not establish a sustained viral response, by long term viral suppressive therapy with nucleoside analogues singly or in combination. The indications for treatment and methods of follow-up, as well as issues of viral resistance are discussed.

This article is based on the proceedings of the 2nd European Viral Hepatitis Educational Initiative (EVHEI) workshop held in Frankfurt, Germany, on 23–24 November 2006. The EVHEI faculty includes: Howard Thomas, MD (Chair), Ferrucio Bonino, MD, Graham Foster, MD, Stephanos Hadziyannis, MD, Michael Manns (Co-chair), MD, Patrick Marcellin, MD, Rafael Esteban-Mur, MD, Jean-Michel Pawlotsky, MD, Christian Trépo, MD, Ran Tur-Kaspa, MD, and Fabien Zoulim, MD.

The author declares that the manuscript was developed by Howard C. Thomas (H.C.T.) in conjunction with International Medical Press. EVHEI is run by International Medical Press and is in receipt of educational grants from BMS and Valeant. The article is based on a paper presented at the meeting by H.C.T. The participants travel and accommodation were supported by the meeting's sponsors. The author attends the International Advisory Boards of BMS, Genome Sciences, Roche, Gilead and Idenix/Novartis.

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