乙肝綜合免疫療法方案

　　全國HBV感染率近60%，其中HBsAg攜帶率為10%，大約有1.2-1.3億人，現(xiàn)癥患者3千多萬，是我國肝硬化和肝癌的主要原因。乙型肝炎為危害我國人民身體健康的主要疾病。慢性乙型肝炎（CHB）采用抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、改善肝功能和抗纖維化等綜合處理，已為傳染病醫(yī)務(wù)工作者所接受。但目前抗病毒藥物效果尚不能令人滿意，檢測手段落后，對患者免疫狀況缺乏簡單、準(zhǔn)確和可靠的檢測方法，以及缺乏從辯證觀點看問題等諸多問題，往往出現(xiàn)顧此失彼、盲目用藥的現(xiàn)象。如何根據(jù)臨床、化驗、機(jī)體免疫狀況、綜合分析、抓主要矛盾，個體化用藥，制定合理的治療方案，提高治愈率是至關(guān)重要的。

　　（一）特異性免疫增強(qiáng)劑——乙肝疫苗：

　　乙肝疫苗接種是預(yù)防HBV的根本辦法。國內(nèi)廣泛開展乙肝疫苗接種，使HBsAg攜帶率顯著降低。上海由10.0%降至0.53%，北京由7.07%降至0.41%。這是乙肝防治工作的一個了不起的成績。若干年之后我國HBV感染將會大幅度下降，達(dá)到控制或基本控制。能否用乙肝疫苗治療HBV的感染，能否提高細(xì)胞免疫功能達(dá)到清除HBV的目的？目前國內(nèi)外學(xué)者都在進(jìn)行治療性乙肝疫苗的研究。主要有HBsAg疫苗、HBsAg/前S疫苗、HBsAg復(fù)合物疫苗和HBV-DNA疫苗。這些疫苗多以HBsAg為主要免疫原。已有人將HBsAg疫苗用HBV轉(zhuǎn)基因鼠，可使HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰率大大提高。這些疫苗許多尚處于研制階段，其中以HBsAg蛋白疫苗最有實用價值。聞玉梅教授等在鴨乙型肝炎模型中以金葡菌為固相基質(zhì)吸附抗-DHBs，再吸附純化的DHBsAg組建固相基質(zhì)-抗體-抗原復(fù)合物（SMAA）來免疫DHBV感染鴨，每3周一次，共3，60-80%鴨DHBV-DNA轉(zhuǎn)陰，50-60%DHBsAg轉(zhuǎn)陰，并有部分鴨產(chǎn)生抗-DHBs。國外學(xué)者應(yīng)用抗原抗體復(fù)合物（DHBsAg-抗-DHBs）免疫DHBV感染鴨，也使50%鴨清除血清中DHBV-DNA及DHBsAg，并認(rèn)為不加佐劑的抗原抗體復(fù)合物免疫可使小鼠對相應(yīng)抗原產(chǎn)生強(qiáng)烈的體液和細(xì)胞免疫。應(yīng)用國產(chǎn)血源乙型肝炎疫苗與人乙型肝炎免疫球蛋白組成HBVac-HBIg疫苗（每單位含HBsAg60μg和HBIg38μg，以氫氧化鋁為佐劑）接種14例CHB患者，每3周一次，共3次，6個月后有9例（64.3%）血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，6例（42.9%）HBeAg轉(zhuǎn)陰。所有接受治療者均未出現(xiàn)免疫復(fù)合物相關(guān)疾病的癥狀。實驗證明，小劑量HBsAg疫苗（5-10μg）可誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生保護(hù)性抗體，實用于預(yù)防乙型肝炎，而大劑量（40-60μg）可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，有利HBV的清除。最近美國和澳大利亞分別批準(zhǔn)以MF59為佐劑（代替鋁佐劑）的乙肝疫苗與拉米呋啶聯(lián)合治療CHB。國內(nèi)有人用大劑量HBsAg疫苗治療CHB病人取得較好療效。動物實驗證明，大劑量乙肝疫苗可增加T淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和IFN-γ，并能促進(jìn)與細(xì)胞免疫相關(guān)的抗-HBsIgG2a產(chǎn)生，提高CTL的免疫功能。為乙肝疫苗治療CHB提供了理論依據(jù)。

　　（二）非特異性免疫增強(qiáng)劑

　　1.胸腺肽——α1（日達(dá)仙）

　　為28個氨基酸組成的多肽，人工合成，純度提高。據(jù)廠家介紹可增加內(nèi)源性IFN-α和γ的分泌，提高IL-2水平和增加IL-2受體對IL-2的親和力，增加淋巴細(xì)胞（CD3、CD4、CD8）的產(chǎn)生、分化和活化，可用于乙肝的治療，但也有相反的報告。該藥價格昂貴、效果一般，不適合我國國情。

　　2.國產(chǎn)胸腺五肽

　　化學(xué)合成，分子量679，有促進(jìn)和抑制雙向調(diào)節(jié)作用，使免疫功能趨于正常。免疫增強(qiáng)作用表現(xiàn)為提高脾淋巴細(xì)胞E玫瑰花結(jié)形成率，增加巨噬細(xì)胞的吞噬功能，升高循環(huán)抗體的含量，活化CD4和CD8，增加CTL活性增加細(xì)胞內(nèi)IFN的產(chǎn)生，可用于CHB的免疫調(diào)節(jié)治療。國內(nèi)有人用胸腺肽治療CHB，60-80%患者的癥狀消失，肝功能試驗復(fù)常，部分患者HBsAg陰轉(zhuǎn)。應(yīng)用胸腺肽與IL-2治療CHB，結(jié)果聯(lián)合組HBeAg、抗-HBcIgM和HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率均高于對照組和單用胸腺肽或IL-2組。張氏采用大劑量（160μg）靜脈點的方法，HBeAg和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均高于小劑量組。胸腺肽一般無明顯不良反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹和皮膚瘙癢等。目前的問題是生產(chǎn)廠家諸多，國家缺少嚴(yán)格的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量好壞不一，給臨床帶來困難。

　　3.左旋咪唑

　　全世界醫(yī)學(xué)家在70年代及80年代，對左旋咪唑進(jìn)行了大量的臨床研究，證明是療效肯定的免疫調(diào)節(jié)劑。提高免疫缺陷小鼠的抗體生成量，活化T細(xì)胞及單核細(xì)胞。動物和人體試驗都證明能誘導(dǎo)IFN的產(chǎn)生。每天口服150mg3 -5天，有80%可見外周血單核細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)。慢性肝炎病人的NK細(xì)胞活性明顯低于正常人，使用左旋咪唑后使NK細(xì)胞活性由51.45%提升至64.11%。說明可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，有利HBV的清除。

　　因口服左旋咪唑副反應(yīng)較大，使其應(yīng)用受到限制。為克服口服用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)。我國已生產(chǎn)出經(jīng)皮吸收的涂布劑。經(jīng)幾年來的臨床使用，證明對CHB、流感、過敏性哮喘、皮膚扁平疣等病毒性疾病均有一定的療效。劉媛媛報告用左旋咪唑與一般保肝藥治療CHB 136例，療程6個月。單一保肝藥做對照。結(jié)果HBeAg、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為34.6%和41.3%。高于對照組。上海巫善明等報告CHB 117例，HBsAg、HBeAg、HBV-DNA有效率分別為2.6%、35.1%、43%，亦優(yōu)于對照組。還有用左旋咪唑+乙肝疫苗+潘生丁的三聯(lián)療法。北京軍區(qū)總醫(yī)院和商丘市第五人民醫(yī)院報告80例HBsAg攜帶者，使用三聯(lián)療法，觀察時間6－18個月。結(jié)果HBeAg、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為54.41%、66.18%，而對照組HBeAg陰轉(zhuǎn)率僅為7.78%，還有人用涂布劑聯(lián)合拉米呋啶治療慢性乙型肝炎，可提高HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率，值得臨床錯鑒和進(jìn)一步驗證。