潘鈺卿--慢性乙型肝炎最新治療進展

               上海交通大學附屬第六人民醫院傳染科      潘鈺卿 

    我國是發展中的人口大國，各種類型的病毒性肝炎均有流行，但危害最嚴重的是乙型肝炎(HB)，目前全國乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者約1.3億，慢性肝炎患者有2300萬，盡管采用了各種防治手段，但很多問題無根本性突破，目前乃至未來數十年內慢性肝炎仍將嚴重危害我國人民健康。 

治療中面臨的主要問題 

1．對病毒本身分子生物學特性的了解有限，尤其對慢性肝炎各時期病毒載量的動態變化缺乏系統的了解，所以病毒難以徹底根治。 

2．病毒致病性和發病機制，特別是人體與病毒之間的復雜關系認識不夠。 

3．病毒感染、炎癥壞死和肝纖維化尚缺乏有效治療手段，臨床療效欠佳。 

干擾素治療中的幾個問題 

>>>轉氨酶(ALT)升高 

   HBV DNA高水平患者使用干擾素治療后，25%～40%的患者都會出現轉氨酶升高，可能由于病毒在肝細胞內長期增殖，突然遭受干擾的結果。2001年Liver雜志發表了一項回顧性研究，評價了治療前患者體內DNA水平和治療過程中谷丙轉氨酶(ALT)的升高與干擾素治療HB的療效之間的關系，有了一些比較明確的解釋，對121例使用干擾素治療病癥得到控制的42例HB患者進行了分析，治療6個月時觀察顯示，DNA陰轉者和e抗原消失者在治療期間大多出現ALT升高，尤其在治療前HBV DNA水平較高者，ALT升高正提示干擾素發揮了抗病毒作用，由此得出結論，應用干擾素治療，出現ALT升高說明患者免疫功能在增強，體現了干擾素的抗病毒作用，因此，治療中出現ALT升高并非是病情加重，而是干擾素顯效的表現，隨著HBV DNA和e抗原的變化，ALT會逐漸恢復正常。 

>>>干擾素治療中不良反應的處理 

●流感樣綜合征 

    治療初期常見，可出現在注射后2～4小時，癥狀有發熱、乏力、寒戰、腰背酸痛、肌痛以及納差、惡心、嘔吐和腹瀉等消化系統癥狀，繼續治療2～3次可好轉。有發熱等表現者，可于注射前使用退熱藥等進行對癥處理，不必停藥。 

●骨髓抑制 

    可出現白細胞、血小板計數減少，一般停藥后可自行恢復，在治療過程中要嚴密觀察血象變化。當白細胞計數＜3.0×109/L，血小板計數＜40×109/L時需停藥，對癥治療至血象恢復后可重新治療，但需密切觀察。 

●失眠、皮疹和脫發 

一般不必停藥，必要時可予以對癥處理。 

●嚴重神經系統癥狀 

如焦慮、憂郁、興奮、易怒，甚至精神疾病則必須停藥。 

●癲癇、腎病綜合征和心律失常 

一般較少見，一旦出現應停藥觀察。 

●自身免疫性疾病 

如甲狀腺炎、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡樣綜合征和糖尿病等，停藥可減輕。 

>>>禁忌 

(1)血清膽紅素升高至正常值2倍； 

(2)失代償性肝硬化； 

(3)自身免疫性疾病； 

(4)有嚴重心腎疾病、糖尿病、甲狀腺功能亢進或低下和有神經精神異常等。 

>>>治療方案 

   成人日劑量為300～500萬單位，開始一日1次，15～30天后減為一周3次，皮下或肌肉注射6～9個月，視需要可延長到1年。治療結束后應隨訪6～12個月以觀察是否有延遲應答和療效是否持久，從而確定是否需復治或選用其它藥物治療。 

>>>干擾素治療的共識 

(1)治療劑量：建議治療劑量為一次300～500萬單位，至少持續治療6個月。對前C區變異的HBeAg陰性慢性HB患者，采用干擾素治療可使病情緩解，ALT下降，病毒復制減少，但停藥后易復發。 

(2)用于兒童的治療：兒童肝炎病情復雜多樣，小兒肝炎、肝組織學有活動性病變、病毒復制活躍者均視為有抗病毒治療指征，另外代償性肝硬化、母嬰垂直傳播的慢性HBV、慢性乙型和丙型肝炎雙重感染者也可選擇干擾素治療，推薦劑量為一次300萬單位。 

(3)治療中ALT的升高：出現ALT升高或ALT水平階段性波動，一般不用降酶藥，若出現黃疸則停藥，待黃疸正常后再繼續使用。 

(4)干擾素對HBeAg陽性和兒童HB療效較好。 

(5)干擾素治療至少應維持1年，也可考慮與其它抗病毒藥物聯用。聯合用藥可提高干擾素的療效，聯用藥物包括拉米夫定、胸腺肽和苦參素等。 

對拉米夫定治療的認識 

    已證實拉米夫定能顯著抑制HBV復制，是目前對慢性HB治療最有效的一線藥物，其能控制HBV感染，并在短期內快速起效，但其耐藥性也隨著臨床治療時間的延長而增加。 

>>>作用機制 

    本品作用于HBV逆轉錄過程和DNA合成過程，對肝細胞核內共價閉合環狀DNA(cccDNA)無抑制作用，故停藥后易反彈。 

    一項對慢性HB患者的治療研究顯示，52周后患者血清HBeAg消失率近30%，HBeAg轉換率16%～18%，血清ALT水平持續正常率為41%～72%，一般ALT越高應答率越高。本品治療對象主要是16歲以上慢性HB患者，并且HBeAg陰性、HBV DNA陰性、ALT高于正常、總膽紅素低于50mmol/L者，以及16歲以下肝硬化患者(有病毒復制)及無癥狀攜帶者。 

    國內專家建議療程至少1年，美國學者建議如間隔3個月的2次檢查中發現HBeAg消失或血清轉換(HBeAg→HBeAb)就可停用本品，但大多數學者認為不能太早停藥，否則有可能出現停藥后HBV DNA反跳，因此何時停藥由臨床觀察決定。若治療前HBeAg陽性患者，治療1年后綜合療效評價提示完全應答者，建議至少再繼續用藥6個月，間隔3個月復查1次仍維持完全應答者可停藥觀察。 

>>>耐藥性及治療對策 

    拉米夫定長期治療可導致HBV耐藥性產生，使血清中轉陰的HBV-DNA再次轉為陽性，甚至病情反復。耐藥性產生原因是原先感染的病毒出現變異，特別是HBV的YMDD基序和臨床氨基酸變異。 

    在4項國際多中心臨床研究中，治療1年約有16%～32%的患者出現YMDD變異，部分患者HBV DNA被抑制，ALT水平和組織學得到改善。盡管如此，這項臨床研究仍建議若發生YMDD變異，繼續應用本品治療時應謹慎。研究認為耐藥株復制能力沒有野生株強，如治療中斷則野生株會迅速取代變異株，而且停止治療后有病情加重的危險。治療期間發生YMDD突變后患者臨床表現形式多樣，可無臨床癥狀且ALT正常，類似免疫耐受，也有類似肝炎發作，因此臨床表現輕微者，繼續應用拉米夫定治療仍有效，但也有報道病毒變異后可加重病情應引起重視。病毒耐藥突變與病情加重之間的因果關系尚未闡明，肝臟病變基礎和肝功能代償能力可能是重要因素，出現耐藥突變后伴病情加重時，建議在加強綜合治療措施的同時采取積極有效方法，如改用或聯用阿德福韋酯治療。 

    歐洲肝病學會和美國肝病學會推薦本品治療過程中發生耐藥突變患者的治療方法是：⑴如HBV DNA和ALT水平低于治療前水平則繼續使用拉米夫定；⑵無肝硬化或免疫抑制患者可以中斷拉米夫定治療；⑶改用阿德福韋酯或聯用阿德福韋酯治療。 

從臨床研究來看，本品與其它抗病毒藥物聯用可降低耐藥性的發生率。 

>>>特殊病例 

●兒童 

    Sokal等對本品在兒科患者中的用藥劑量進行了系統研究，共納入53例2～12歲患兒，分成0.35，1，3和4mg/kg劑量組，經4周治療期加12周觀察期，結果發現，日劑量為3mg/kg最合適。用藥后0.5～1小時即可達到血藥峰值，并顯著降低HBV-DNA水平，4周后HBV DNA平均降低99.5%，但停藥后又出現反彈。相關研究也提出，本品治療兒童慢性HB的安全性和有效性與成人相似。由于國內對12歲以下慢性HB患兒使用本品的臨床研究尚未系統進行，故暫不推薦對12歲以下患兒實施本品治療。 

●肝硬化患者 

    慢性HB持久進展可伴有肝硬化，根據肝功能狀態可分為代償性肝硬化和失代償性肝硬化，如病毒復制活躍可加速病情的進一步發展，甚至發生重型肝炎、纖維增生和肝硬化，出現功能失代償，并發肝癌，因此及時進行抗病毒治療是延緩和阻止肝硬化進展的重要手段。最近有研究表明，明顯肝纖維化或肝硬化患者經本品治療，出現病情進展者為8%，明顯低于安慰劑對照組(18%)，提示本品可延緩肝硬化或減少肝癌的發生，因此在對病毒復制活躍和炎癥活動的代償性肝硬化患者實施綜合治療時，可考慮使用拉米夫定進行抗病毒治療，并應早期治療，失代償性肝硬化屬晚期肝病，并發癥多，治療困難，5年生存率僅14%。Sponseller等對5例慢性HBV感染引起的失代償性肝硬化患者使用本品進行治療，1年后，3例患者HBV DNA轉陰。但本品使用仍應謹慎，在有條件的情況下還可考慮肝移植。 

●HBsAg陰性患者 

目前認為，本品用于HBsAg陰性患者是安全的，第1年生化和病毒學應答率較高，但隨治療時間的延長，YMDD突變的出現，應答率會下降。 

新型抗HBV藥物 

>>>阿德福韋酯 

   本品是一種新的單磷酸腺苷類似物，口服生物利用度較高，半衰期長，只需一日用藥1次，對HBV野生株和YMDD變異株都有抑制作用，對拉米夫定耐藥的HBV突變株也有抑制作用。一項有關本品單用的療效評價研究，采用本品日劑量 5，30和60mg，以聚合酶鏈反應(PCR)監測患者治療過程中血清HBV DNA水平的變化。結果12周后發現，患者血清HBV DNA水平下降4個對數值或出現轉陰。36周時HBeAg陰轉率為20%，而對照組為0，說明本品能抑制病毒復制，減少病毒變異和降低耐藥性。 

   Nita等對拉米夫定野生株和耐藥突變株對其他核苷類似物敏感性進行了研究，結果表明野生敏感株對拉米夫定和本品等都敏感，但拉米夫定耐藥株在拉米夫定作用下HBV DNA復制水平沒有顯著變化，而本品卻能使之得到顯著的抑制。在另一項研究中，13例慢性HB患者服用本品，一日1次30mg，治療3個月，與安慰劑組相比，血清HBV DNA水平明顯下降，也顯示本品具有較好的療效。 

   本品不良反應少，程度輕，常見胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、厭食和腹瀉，但這些反應均為輕度和短暫的，極少為中度，沒有必要中斷服藥或進行劑量調整，治療中可見ALT可逆性升高。未發現患者用藥后發生肝功能顯著失調或乳酸性酸中毒，本品經腎小球濾過和腎小管主動分泌相結合的方式通過腎臟以原型排泄。故見有腎毒性報道，但主要發生在30mg以上的高劑量組。一項II期臨床研究報道，劑量與臨床療效呈正相關，長期服用雖然可能導致腎毒性，但總體而言，肝腎功能正常患者使用本品出現腎毒性的發生率很低，其安全性與安慰劑相似。腎功能失調或服用腎毒性藥物(如免疫抑制劑，氨基糖苷類等)的患者是高危人群，因此在服用本品期間應進行腎功能監測，特別是對已經存在腎損傷或有腎損傷潛在危險的患者，應調整劑量。 

>>>恩替卡韋(entecavir) 

本品由施貴寶公司開發，現已經進入III期臨床研究，初步研究認為有較強的抗HBV作用。體外試驗發現，本品能抑制拉米夫定耐藥株的復制，因此可以治療對拉米夫定耐藥的慢性HB患者，不良反應較輕(表1)。有報道181例拉米夫定治療無反應或有YMDD變異者，用本品治療48周后未出現新的變異，也無明顯不良反應。動物試驗發現大劑量可能有致癌作用。 

表1  恩替卡韋治療拉米夫定無效/YMDD變異株的療效 

      劑量                 ALT復常率（%）            HBV-DNA下降率 
恩替卡韋0.1mg                 43                                       2.87
恩替卡韋0.5mg                 59                                       4.46
恩替卡韋1.0mg                 68                                       5.11
拉米夫定100mg                 6                                        1.41

>>>恩曲他濱(emtricitabine) 

本品由雅培公司開發，目前已進入III期臨床研究。本品結構與拉米夫定相似，已顯示有抗HBV的活性，一日200mg，61%的受試患者可出現HBV-DNA陰轉，50% e抗原消失，23%由e抗原轉換到e抗體，治療1年其耐藥變異發生率為6%，不良反應輕。 

>>>telbivudine 

本品由諾華公司開發，是L-核苷類似物，目前已進入III期臨床研究。體外試驗及動物 (美洲旱獺) 模型試驗證實，其具有抗HBV活性。臨床研究發現，日劑量25～400mg，經4周治療后，患者HBV DNA水平下降10倍，進一步研究正在進行中。 

>>>elvucitabine 

本品由Vion制藥公司開發，目前已進入II期臨床研究，是一種具有口服活性的選擇性抗HBV和HIV的核苷類似物，可抑制HIV逆轉錄酶和HBV的DNA聚合酶。體外試驗顯示，本品活性較其他同類藥物強10倍以上。 

>>>valtorcitabine dihydrocloride 

本品屬核苷類似物，是telbivudine的前藥，一日僅需口服1次。本品由諾華公司開發，目前正處于II期臨床研究。患者一日50～200mg，治療半年，大劑量組患者HBV DNA下降明顯，且無明顯不良反應。 

>>>克來夫定(clevudine) 

本品是嘧啶核苷類似物，正處于II期臨床研究。治療4周顯示具有病毒抑制作用，并可持續到停藥后6個月，以一日100mg治療42周，DNA下降3.4/mL，未發現耐藥變異，27%患者e抗原消失，最佳劑量尚在研究中。 

聯合治療 

>>>干擾素和拉米夫定聯合治療 

Korba等以土撥鼠為模型對2種藥物聯合治療土撥鼠病毒(WHV)進行效果評價，結果證實兩藥均有抗WHV作用，此外一組單用干擾素或拉米夫定治療，另一組以拉米夫定加干擾素治療。24周后發現，聯合治療對WHV作用顯著優于單一藥物治療。國內舒丹等認為對ALT中度升高，HBV DNA高水平復制及肝組織HBV DNA高水平表達者，短期聯合治療療效優于單用拉米夫定治療。 

>>>干擾素和泛昔洛韋聯合治療 

有報道5例單用干擾素治療失敗的患者，改用干擾素加泛昔洛韋聯合治療20周，用藥后HBV DNA水平下降，2例出現HBV DNA清除，臨床組織學病變均有顯著改善。 

>>>拉米夫定和其他核苷類似物聯合治療 

二藥聯用要注意病毒基因突變耐藥病毒株的出現和長期用藥產生的累積毒性問題，臨床證實任何一種聯合治療都較單一藥物能取得更好的抗病毒作用。Lan等治療21例HB患者，其中單用拉米夫定組9例，拉米夫定和阿德福韋酯聯用組12例。治療3個月后隨訪4個月，結果單用拉米夫定組治療結束后16周，4例HBV DNA又出現，而聯合組無此現象。Hadziyannis等探索拉米夫定聯用更昔洛韋一日3g治療26周，結束后隨訪12周，結果聯合組HBV DNA陰轉率比單一組高(55%對15%)，但長期療效欠佳。 

>>>干擾素和免疫調節劑聯合治療 

Rasi等對11例使用α1干擾素治療失敗的慢性HB患者加用α1胸腺素治療，4例未經治療的慢性HB患者作為對照組，所有患者均為HBsAg陽性，HBV DNA陽性。用α1胸腺素1mg皮下注射4天后，靜脈注射300萬單位α1干擾素，一日3次，第2～25周使用α1胸腺素，2周皮下注射1次，治療結束后隨訪12周，60%(9例/15例)患者HBV DNA陰轉，ALT水平正常，病理無顯著變化，說明聯合治療療效明顯。 

綜上所述，具有協同作用的藥物的聯合治療，不僅可防止停藥后部分患者重新出現HBV復制、HBV DNA陽性和ALT升高等不良現象，而且可提高抗病毒藥物臨床療效，為抗病毒治療提供新的有效手段。 

抗HBV治療的進一步設想 

一般講，慢性HBV感染自然病程很長(30～50年)，其病程經過可分為3個階段，免疫耐受期、免疫清除期和肝病終末期，每個階段約10～20年。慢性HBV感染臨床上又有3種血清類型： 

I型：HBeAg長期陽性，血清HBV DNA水平很高，ALT正常(處于免疫耐受狀態)，亞洲和太平洋地區至少半數患者屬于此型，母嬰傳播也在此列。 

II型：HBeAg陽性，ALT升高(I型可發展成II型)。 

III型：多見于成年HB患者，HBV DNA水平很高，主要見于性傳播為主的發達國家。 

目前對慢性HB應采取綜合治療，由于HBV cccDNA在肝細胞內持續存在和復制，HBV不斷發生變異，人體對HBV免疫耐受等使HBV在人體內持續存在，難以清除。人體免疫機制的參與使肝細胞發生免疫損傷引起肝臟炎癥、壞死和纖維化病變，因此關鍵在于抗HBV治療。 

今后設想 

>>>清除HBV cccDNA 

cccDNA是HBV復制的原始模板，現今抗病毒藥物不能完全使之清除，一旦停止治療，cccDNA可重新復制，它不僅是造成HB復發的原因，也是體內持續復制的主要根源。目前的清除方法首先是通過長效的抗HBV藥物，抑制新的HBV合成，使細胞內的cccDNA庫得不到新的補充而逐漸衰竭，其次是打破免疫耐受，提高人體免疫功能。 

>>>主要措施 

●聯合治療 

雖然目前有長效干擾素(聚乙二醇化干擾素)、阿德福韋酯和恩替卡韋 

等在臨床研究中，但聯合治療有望提高療效。 

●序貫治療 

應用不同的有效抗HBV藥物連續輪換，順序治療，維持長療程可防止病毒變異，減少藥物毒性。 

●個體化治療 

抗HBV藥物在不同類型慢性HB患者中療效不同，有的可持續應答，有的部分應答，甚至不應答，原因不清，可能與病毒基因有關(有研究認為HBV基因B型用干擾素治療優于C型)，與病毒變異、感染方式(如母嬰傳播者抗病毒療效差)、HBV DNA水平(水平很高者療效差)、人體免疫狀態等均有一定關系。所以進一步提高抗HBV療效，一定要因人而異進行個體化治療。 

●打破人體免疫耐受 

感染HBV可引起人體免疫耐受，從而難以清除體內HBV，導致其在體內持續存在和復制，免疫耐受機制至今不明，可能與參與免疫反應的多個環節功能異常有關，目前認為，打破耐受、提高對HBV的特異性免疫功能是免疫清除的關鍵。現應用于臨床的慢性HB免疫治療多為非特異性免疫調節劑，如胸腺肽和α1胸腺素等。特異性免疫調節劑有各種治療性疫苗，特異性多肽疫苗，HBV特異性核酸疫苗等尚在進一步研究中，因此打破免疫耐受難度很大。 

●注意HBV高度變異性 

在HBV感染中受人體免疫和抗HBV藥物影響可引起HBV變異，變異后可引起免疫逃逸(immuse escape)，病毒不易清除，易引起耐藥從而降低抗HBV療效。 

總之，抗HBV治療影響因素是多方面的，遠期應答率不夠理想，耐藥現象也越來越突出，必須兼顧各種因素，有長期不懈的決心來對抗疾病，未來治療策略應該是多種藥物的聯合治療。 
 

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