斯崇文--慢性乙型肝炎的治療目標、終點和策略

                                 北京大學(xué)第一醫(yī)院     斯崇文

 

 

    HBV感染呈世界性流行，全球發(fā)病人數(shù)約3.5-4億人。我國是高流行地區(qū)，根據(jù)1992-1995年的全國血清流行病學(xué)調(diào)查，HBsAg陽性流行率為9.75%，約1.2億人攜帶HBsAg；慢性乙型肝炎病人約為2000-3000萬例，其中約10%～20%可發(fā)展為肝硬化；肝硬化病人中，每年約有1%～4%發(fā)生肝細胞癌；慢性乙型肝炎是我國肝硬化和肝細胞癌的主要病因。每年約25～30萬人死于乙型肝炎相關(guān)性疾病。而且，還可通過母嬰傳播傳給嬰幼兒，使其成為慢性HBV感染者，常成為終身感染，嚴重危害下一代人的健康。因此，HBV感染是極為重要的公共衛(wèi)生問題。2005年由國家確定，將慢性乙型肝炎與艾滋病､結(jié)核病和血吸血病一起列為我國四大重點防治的傳染病。

 

    治療目標

 

     慢性乙型肝炎治療的目標是什么?應(yīng)是持續(xù)抑制HBV復(fù)制，從而減輕和防止肝炎病變加重和復(fù)發(fā)，減緩和預(yù)防其進展為肝硬化､肝衰竭和肝細胞癌。但最終的治療目標應(yīng)是消除病毒和病變停止進展和恢復(fù)。

 

    治療終點

 

     慢性乙型肝炎的治療終點應(yīng)符合治療目標。最終和理想的的治療終點應(yīng)是HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清轉(zhuǎn)換�熝�清HBsAg陰性，抗HBs陽性　，此類病人表現(xiàn)為持續(xù)性ALT正常和HBeAg血清轉(zhuǎn)換､肝組織病變輕度或恢復(fù)正常，血清HBV DNA陰性，肝組織中無游離HBV或少數(shù)病人有少量HBV cccDNA，提示HBV趨向消除或已經(jīng)消除。但目前的抗HBV藥物和方法很少能達到這樣的治療終點，可能需要很長時期的治療。因此，目前實用的臨床治療終點，對于HBeAg��(+)　慢性乙型肝炎病人，應(yīng)是HBeAg血清轉(zhuǎn)換�煱橛醒�清HBV DNA<10⁵拷貝/ml､ALT恢復(fù)正常。目前，多數(shù)學(xué)者認為，HBeAg血清轉(zhuǎn)換是抑制HBV復(fù)制和肝組織病變好轉(zhuǎn)的標志。但亦有報告，在拉米夫定治療出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，持久應(yīng)答率�焏urability of response　差別很大，為38%～77%。3年累積復(fù)發(fā)率為36%～54%。因此，出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，至少須繼續(xù)治療半年～1年。對HBeAg��(-)　慢性乙型肝炎病人，則不能用HBeAg血清轉(zhuǎn)換作為治療終點，而是HBV DNA<10⁴拷貝/ml，(HbeAg陰性慢性乙型肝炎病人的血清HBV DNA復(fù)制水平較低且波動較大)，ALT恢復(fù)正常，療程至少1年。

 

    治療策略

 

     慢性乙型肝炎是一種難治性疾病。目前對慢性乙型肝炎的治療，應(yīng)采用綜合治療方法：抗病毒､免疫調(diào)節(jié)､抗炎和改善肝功能和抗肝纖維化治療，而抗病毒是主要和關(guān)鍵治療。目前公認有效的抗病毒藥物是α干擾素(包括Peg-α干擾素)､核苷類似物和免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺肽α1�焧hymosin α1　等。但目前抗HBV治療的療效還不滿意，不能徹底清除病毒。其原因很多：如目前的抗HBV治療僅能抑制病毒復(fù)制，HBV cccDNA難以消除，產(chǎn)生免疫耐受�焛mmune tolerance　，HBV是一種易變異病毒，可產(chǎn)生耐藥而影響抗病毒藥的療效，此外還有HBV DNA可與宿主細胞的DNA整合，難以消除等因素。但目前認為主要有兩種因素：一是HBV復(fù)制的原始模板——HBV cccDNA半衰期長，不易降解，目前的抗病毒藥不能消除HBV cccDNA。HBV cccDNA是HBV持續(xù)復(fù)制和抗病毒治療復(fù)發(fā)的原因。另一個因素是，患者存在不同程度對HBV的免疫耐受，HBV不能被免疫清除，長期甚至終身在體內(nèi)存在及復(fù)制。

 

     如何清除HBV cccDNA?目前認為有兩種策略：①通過有效的､長療程抗HBV藥物治療，可長期､明顯抑制HBV外源性感染�烪BV不斷感染肝細胞　和內(nèi)源性復(fù)制�烪BV在細胞內(nèi)不斷復(fù)制　，可持續(xù)減少和阻斷對HBV cccDNA庫的補充，最后達到耗竭的目的。②打破免疫耐受，消除免疫耐受，提高人體免疫功能，尤其是特異性細胞免疫功能，通過細胞溶解機制和非細胞溶解機制，消除細胞內(nèi)､外的HBV，包括HBV cccDNA，這是根治HBV十分重要的治療措施。但由于免疫耐受的機制迄今尚不清楚，目前尚無有效治療方法。而免疫耐受的機制和程度，個體差異很大，治療效果亦不同。到目前為止，尚無針對免疫耐受有效的特異性免疫治療，各種治療性疫苗尚在研究中。研究HBV感染的免疫耐受機制，雖然難度很大，但這是治療HBV感染的根本措施，應(yīng)加強研究。

 

     如何采用長期有效的抗病毒治療?近年來，高效､低毒的抗HBV藥不斷增多，為有效治療慢性乙型肝炎創(chuàng)造條件。單一抗病毒藥如α干擾素，尤其是Peg-α干擾素療效優(yōu)于α干擾素，每周注射1次，使用方便，因其有免疫調(diào)節(jié)作用，常有治療后效應(yīng)�焢ost-therapeutic effect　，易獲得持續(xù)療效�煵划a(chǎn)生耐藥性。新的核苷類似物不斷出現(xiàn)，抗HBV療效快而強，適應(yīng)證較廣，不良反應(yīng)少，可以口服，使用方便。

 

     但單一抗病毒藥如α干擾素須注射治療，不良反應(yīng)較大，不宜用于失代償期和白細胞及血小板明顯減少的肝病患者。而核苷類似物療程難以確定，長期治療均可產(chǎn)生耐藥突變�焤esistant mutation　而造成耐藥，引起治療過程中病情反彈�焍reakthrough　，可使病情惡化�煵灰擞陂L期治療。

 

     近年來，國內(nèi)､外學(xué)者采用以下治療方法：①聯(lián)合治療：是否可以提高抗HBV的療效?到目前為止，尚無肯定有效的聯(lián)合治療。但聯(lián)合抗HBV不同作用靶位和機制的藥物，可能會產(chǎn)生抗HBV的協(xié)同作用。但選用何種藥物聯(lián)合?如何聯(lián)合?其耐藥性和不良反應(yīng)等，尚須進一步研究。而且聯(lián)合治療藥費較貴，是否符合藥物經(jīng)濟學(xué)原則，有待進一步研究。②序貫治療：是把有效的抗HBV藥連續(xù)､交替和順序治療。可以長療程､有效地抗HBV，防止病毒耐藥突變和減少藥物不良反應(yīng)。尤其是新的有效的抗HBV藥不斷研制和臨床應(yīng)用，為序貫治療創(chuàng)造了更多可供選擇的有效藥物和良好的治療條件，符合長期有效抗HBV治療的原則。但應(yīng)選擇哪些有效的抗HBV藥物?如何進行有效的序貫治療等等，還須進一步研究。③個體治療：根據(jù)病毒的特點：如HBV基因型､病毒變異情況等；病人的個體因素如年齡､肥胖等和免疫狀態(tài)，對抗HBV治療的應(yīng)答及耐受性等。個體治療是減少抗HBV治療個體差異，提高抗HBV療效的有效治療方法。但影響因素很多而且復(fù)雜，尚需進一步研究。

 

     總之，慢性乙型肝炎是一種難治性疾病。目前要徹底清除HBV，達到疾病治愈的目標，還有很大的難度。很多問題還有待于研究和解決，如何打破病人的免疫耐受?如何清除HBV cccDNA?抗病毒藥物的治療終點是什幺?適宜的療程應(yīng)該多長?如何控制病毒耐藥突變等等，都有待進一步的研究和解決。