葡萄糖毒性、脂肪毒性與非酒精性脂肪性肝病

    非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）最常見的原發病為超重、肥胖和2型糖尿病。組織學表現為肝細胞脂肪貯積、小葉內炎癥伴氣球樣變、纖維化或Mallory透明小體時，稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。最近有把肝臟轉氨酶檢測正常而伴有代謝綜合征者（metabolic syndrome，MS）的NAFLD，稱為靜態性NASH，其組織學有2個較突出的非炎癥性特點，即氣球樣變和核糖原化，它們與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）伴同的糖脂代謝紊亂密切相關。近來全球流行病學的調查表明，NAFLD的患病率為17%~33%。目前以超聲和血清轉氨酶為普查篩選的手段需改進，因超聲可漏診約1/3患者，而丙氨酸氨基轉移酶正常者不能排除診斷。由于NAFLD與MS的關聯，現已趨于納入MS的相關組分進行人群篩查。本期范建高等對上海市3175例成人調查發現，NAFLD患病率為15.4%，有9項與MS相關的指標與NAFLD密切相關，這有助于擴大人群檢查時借鑒。最近日本報道對3432例成人的調查，NAFLD與非酒精性非超重脂肪肝的患病率分別為9.3%與4.1%，作者肯定了中央性體脂分布及體脂分布百分率測定的預測意義。   

    IR和脂肪組織（adipose tissue，AT）脂解增高是NAFLD發病機制的中心事件。相應發生的高胰島素血癥和高游離脂肪酸（FFA）血癥兩個基本代謝缺陷，使葡萄糖毒性和脂肪毒性造成肝損害，并誘致系統性代謝應激，產生代謝功能不全綜合征。AT是全身能量的補給儲庫，90%以上的總體能量以甘油三酯（TG）形式貯于脂肪細胞（AC）。AT不僅是儲脂和脂解部位，AC能分泌瘦素、脂聯素、抵抗素、腫瘤壞死因子α（TNFα）、血管緊張素原、纖溶酶原激活物抑制物1、性激素和皮質醇等至少17種多肽AC因子，它們都與β細胞功能障礙有關。AC的胰島素敏感性受遺傳和環境因素的影響。遺傳易感性的相關基因累及肥胖及其分布、脂肪酸（FA）的攝取及其氧化、肝脂質的貯積及其釋放入血、氧應激、內毒素和TNFα的產生及其受體、細胞因子的合成等。環境因素則主要與生活方式、飲食、運動及腸菌過度生長等有關。AT對胰島素敏感性改變是IR發生的關鍵因素，其突出表現是抵抗胰島素介導的對脂解的抑制，基礎脂解率增高導致FFA釋出增多。已證實長鏈脂肪酸、胰島素、內毒素、TNFα、白細胞介素-1、過氧化物酶體增殖物活化受體（PPARs）表達、乙醇等均可促使FFA透膜攝取增加。FFA在細胞水平增高的影響甚至可發生在IR之前。FFA除直接細胞毒作用外，可抑制胰島素受體底物/磷脂酰肌醇-3激酶信號途徑；下調AC和肌細胞的葡萄糖轉運蛋白-4活性致葡萄糖吸收減少；減少肝利用葡萄糖能力，提供葡萄糖異生底物并增加磷酸烯醇丙酮酸羧激酶活性，使肝糖異生增加，肝葡萄糖排出增加。FFA還具有內毒素、促炎因子、肝星狀細胞增殖因子、細胞凋亡誘導劑的作用。長鏈脂肪酸與內毒素脂多糖類脂A成分有類似性，它可誘導內毒素受體表達，并促TNFα產生增多。本期李夏等的報道表明，FFA與內毒素起協同致病，并下調肝臟PPARα表達誘致FA氧化分解障礙，促進NASH形成。   

AC和肌肉的IR促使肝部分性IR形成脂肪肝，而NASH的IR持續進展主要與兩個機制有關，即肝對胰島素廓清減低及慢性抑制物kappa激酶β（IKKβ）激活。IKKβ通過肝氧應激和TNFα激活促進核因子-κB（NF-κB）活化，IKKβ-TNFα循環的自身增強促進胰島素受體底物、磷脂酰肌醇-3激酶信號障礙，反應性氧化物/脂質過氧化增加、線粒體解耦聯蛋白-2在AC、肝臟和β細胞表達上調/三磷酸腺苷儲備減低等慢性氧應激和凋亡應激損害。本期趙彩彥等報道，脂肪性肝病大鼠肝組織NF-κB活性增強伴PPARs表達改變與炎癥反應有關。NF-κB具有肝細胞保護和促炎癥/凋亡的雙重性，但NASH可在不轉導表達NF-κB細胞保護模式下，誘導NF-κB信號促進Fas和TNFα的表達。   

     NAFLD/NASH的脂變肝細胞可表達AC特異性基因及部分AC因子，這種特性可體現糖脂毒性損害的一體化。PPARγ和甾醇調節元件結合蛋白-1c兩轉錄因子的表達對介導AT與肝臟的糖脂代謝紊亂起重要的作用。胰島素、FFA和葡萄糖可刺激肝臟表達此兩因子增加脂質生成，并抑制胰島素受體底物介導的胰島素信號途徑。FA與葡萄糖代謝之間存在著Randle循環，即FA與葡萄糖競爭氧化而減少葡萄糖的利用，FA與葡萄糖的利用呈反比抑制關系。近年來提出單門控假設（single gateway hypothesis）認為，內臟脂肪脂解釋出的FFA，通過肝對葡萄糖與脂質的代謝協調整合，表現其系統性代謝損害作用。內臟AT較外周AT易脂解導致IR，這主要與內臟AC富含腎上腺素能受體、抵抗素產生較多、表達11β羥類固醇脫氫酶-1活性較高，誘導無活性的可的松為有活性的皮質醇增加、基礎和餐后高FFA直接經門靜脈流入肝臟有關。   

    NASH與異位脂肪沉積的發生有關。長期能量過剩時，AC內的TG過度蓄積可導致脂肪合成及氧化途徑減弱，長鏈脂肪酸或非酯化性FFA由AT轉流向肝臟、肌肉、心臟和胰腺等非AT部位，在瘦素抵抗及脂聯素缺乏，喪失抗脂肪毒性保護能力的內環境改變下，發生與糖脂毒性相關的NASH、心血管疾病、IR及2型糖尿病等多系統損害。肝臟在代謝應激時作為第二能量儲庫發生肝脂肪儲積，但肝臟并非是儲存TG的器官，它參與轉運內源性TG至FFA利用場所，擴大了異位脂肪沉積累及的組織損害及代謝改變。瘦素和脂聯素都可通過環磷酸腺苷依賴性途徑抑制NF-κB信號，它們調節糖脂代謝連接AT和整體之間的能量平衡。肥胖、糖尿病和NASH患者存在瘦素作用不足的瘦素抵抗及脂聯素產生減少。瘦素抵抗可增加神經胺及誘生型一氧化氮合酶的產生，誘致脂肪毒及脂肪凋亡發生。低脂聯素血癥則和NASH的IR、TNFα表達增加、肝對活性氧和細胞因子損害敏感性增加、肝內類癥和壞死的發生有密切關系。   

    對NAFLD/NASH的評估應包括明確診斷、判斷影響預后的因素、評估MS累及的其它器官病變狀態。多數NASH雖然其肝內炎癥相對較輕，但卻有潛在的肝纖維化進展。最近對NASH的自然史觀察表明，NASH的肝纖維化進展速率大約每年進展0.059纖維化單位，但嚴重者每年可達0.28纖維化單位。因此應依據綜合評估有針對性的合理治療。目前輔助治療的藥物主要為胰島素增敏劑及保肝藥。本期高志強等報道，胰島素增敏劑二甲雙胍能改善高脂飼養大鼠脂肪肝的病變程度，伴同有IR、糖脂代謝及肝功能的改善。動物實驗及臨床治療NASH的觀察表明，二甲雙胍能抑制肝TNFα的表達及許多TNFα誘導的反應，但肝組織學的壞死炎癥或纖維化無明顯改善，故需擴大臨床研究驗證其效果。本期陸倫根等報道的二氯醋酸二異丙胺治療NAFLD，能改善糖脂代謝及肝功能，該藥在體內能生成甲硫氨酸和甘氨酸，前者是抗氧化劑，而甘氨酸最近認為有抑制NF-κB活化，減少TNFα和反應性氧化物等作用，此潛在的功效也需進一步研究予以證實。

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