原文來自E.Jenny Healthcore.AASLD Practice Guidelines.Management of Primary Biliary Cirrhosis.Hepatoloy 2000;Vol 31,No.4.pp1005~1013.

 

　　原發性膽汁性肝硬化（PBC）是一種自身免疫性疾病，好發于中年以上女性，多數病例明確診斷時并無臨床癥狀。血清AMA陽性率很高，但并非100%。盡管PBC通常進展緩慢，但其生存率較同性別及同齡人群為低。臨床上可表現為乏力、皮膚瘙癢、門脈高壓、骨質疏松、皮膚黃疣、脂溶性維生素缺乏，以及復發性無癥狀尿路感染。此外，尚可伴有非肝源性自身免疫異常。近年來PBC檢出率越來越高，但其發病機制至今仍末完全闡明，治療上也缺乏上特異的防治措施。最近美國肝病學會推出PBC診治指南，旨在幫助內科醫生了解PBC的診斷、評估病情的嚴重程度及其伴發的其它異常，并就可能對病人有益的一些治療、預防措施提出建議。

 

一、PBC的診斷

 

　　許多PBC病例在常規檢查發現血清抗線粒體抗體（AMA）陽性時，無任何癥狀及肝功能異常。當然血清AMA檢測也有假陽性結果的可能。

 

　　1． 生化檢查： 肝源性血清鹼性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常見的生化異常。盡管診斷時少數病人有以直接膽紅素為主的血清膽紅素升高，但高膽紅素血癥升高為PBC晚期的表現，并是判斷PBC預后的良好指標。在任何慢性膽汁淤積性肝病中，血清總膽固醇均可升高。

 

　　2． 膽管影像學檢查： 對所有膽汁淤積病人均應進行肝膽系統的B超檢查。B超提示膽管系統正常而AMA陽性的病人，不需要進行膽管成像即可診斷PBC。如果PBC的診斷不明確或有血清膽紅素的突然升高，則必需進行膽管成像檢查。

 

　　3． 抗線粒體抗體（AMA）： 血清AMA陽性是PBC的一個重要免疫特征。最簡單和最經濟有效的檢查方法是用大鼠胃和腎進行的免疫熒光法測定。在PBC病人，AMA通常呈現為高滴度（﹥1：40），而低滴度（﹤1：40）AMA陽性對PBC診斷并無特異性，在復測時可轉為陰性。用于測定AMA的最特異的底物為2-氧化還原酶，故可通過更特異的免疫斑點技術進行檢測，其對PBC病例AMA陽性檢測的特異性和敏感性均超過95%。約有1/3的PBC病例抗核抗體和抗平滑肌抗體陽性。

 

　　4． 免疫球蛋白： PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM為主，IgA通常正常，但有IgA缺乏的報道。Ig的檢測一般僅用于PBC可疑病例。在AMA陰性的病人，免疫球蛋白的升高以IgG為主,而IgM升高不常見。

 

　　5． 肝活檢： 對AMA陽性并具有PBC典型臨床表現和生化異常的病人，肝活檢對診斷并非必須。PBC組織學上分為四期：Ⅰ期為門管區炎伴有膽小管肉芽腫性破壞；Ⅱ期為門脈周圍炎伴膽管增生；Ⅲ期可見纖維間隔和橋接壞死形成；Ⅳ期為肝硬化期。肝活檢見肝纖維化和肝硬化提示預后不良。由于PBC組織學表現主要為膽管破壞，因此標本必須具有足夠數量的匯管區組織。盡管PBC在組織學上明確分為四期，但在一份活檢標本上，可同時具有不同時期表現的典型特征。然而，組織學檢查對于無肝硬化的PBC病人的診斷并不具有特異性。

 

　　6． AMA陽性而肝功能正常的PBC： 有學者對一組無癥狀且ALP正常而AMA陽性的29例病人進行肝活檢組織學隨訪，結果發現12例患者肝組織學改變具有診斷價值，僅2例患者肝組織學基本正常。24例隨訪10年發現其AMA仍陽性，并且所有病例均出現明顯膽汁淤積的證據，其中22例出現臨床癥狀。

 

　　7． AMA陰性的PBC： 有幾位學者報道有的病人具有PBC的典型臨床癥狀、生化特征和組織學的所有表現，但AMA持續陰性。這些病人常被描述為“免疫性膽管炎”或“自身性免疫性膽管炎”。除了無器官特異性的抗體陽性（高滴度的抗核抗體和/或抗平滑肌抗體陽性）與自身免疫性肝炎相似外，其很可能即為PBC的亞型。

 

　　AMA陽性和AMA陰性的PBC的病人的自然病程和伴隨的自身免疫狀態均極為相似。但由于AMA陰性的PBC在自身抗體方面類似于自身免疫性肝炎，因此結合組織學和肝功能進行仔細的鑒別診斷至關重要。一個以組織學上具有PBC典型表現而診斷的200例病人進行回顧性分析時發現，其中12%的病例無自身抗體標記陽性。

 

 

二、關于PBC診斷的建議

 

　　1. 如病人有難以解釋的ALP升高（超聲示膽管正常），進行AMA檢查有極大價值。

 

　　2. AMA陽性結合生化上有膽汁淤積的表現，且無其它原因可解釋時，可作出PBC的診斷，肝活檢組織學檢查有助于證實診斷。

 

　　3. AMA陽性而ALP正常的病人，應隨訪并每年進行肝功能檢查。

 

　　4. 患者無其它原因可以解釋的ALP升高（超聲上膽管正常）和AMA陰性，此時應進行免疫球蛋白的測定，甚至肝活檢組織學檢查。

 

　　如果AMA陰性或AMA呈現低滴度的弱陽性或病人的生化以轉氨酶升高為主時，肝活檢對于明確PBC的診斷或排除PBC的診斷是必須的。有許多其它病因可導致慢性肝內膽汁淤積，大多數可以導致肝內膽管消失。至晚期肝硬化階段，僅憑組織學表現難以作出PBC診斷。

 

三、PBC的特異性治療

 

　　所有肝功能異常的病人均應進行特異性的治療。至今尚無應用免疫抑制劑治療延長PBC患者壽命的報道，熊去氧膽酸（UDCA）盡管不能降低患者對肝移植的需求，但可全面改善膽汁淤積的血清生化指標，延緩病人需要進行肝移植的時間，并有可能延長患者壽命。

 

　　1.熊去氧膽酸 膽管破壞導致的疏水膽酸在肝細胞內儲留可能是PBC病變進展的主要原因。UDCA可促進PBC、原發性硬化性膽管炎病人肝內的膽汁從肝細胞分泌到膽小管，從而降低細胞內疏水膽酸的水平，起到保護細胞膜的作用。另外UDCA還具有免疫調節作用。UDCA治療可以明顯改善病人膽汁淤積的生化指標，延緩患者門脈高壓的發生，降低食管胃底靜脈曲張的發生率，但其并不能降低曲張靜脈出血的概率，對乏力、瘙癢的療效不肯定，對骨質疏松則無效。即使長期應用UDCA也不能延緩PBC病程進展，疾病的進行性發展最終仍需要肝移植治療。UDCA一日量分次或一次性頓服的效果相同，但后者的臨床依從性似乎更好。UDCA副反應少見，主要為腹瀉。有幾個小樣本的UDCA聯合甲氨喋啶、秋水仙鹼、或潑尼松治療PBC的資料，結果發現聯合用藥的效果并不比單用UDCA好。建議：PBC的進展極其多變，對無癥狀病人進行的研究表明其生存率較同年齡同姓別的人群為低。并且無癥狀的病人對UDCA治療的應答不肯定。UDCA對肝功能恢復到正常的病人較那些肝功能從無改變的人效果好。因此最好選擇伴有肝功能異常的PBC的病人應用UDCA治療，劑量13~15mg/kg/d，分次或一次頓服。如果同時應用消膽胺（考來烯胺散），二者應間隔4小時以上。

 

　　2.免疫抑制治療 由于PBC是一種自身免疫性疾病，已有數個隨機對照實驗來研究免疫抑制藥物的療效。但尚無一種藥物有明顯的治療效益，且有較大的副反應，如骨密度降低和骨髓抑制等。所以目前無足夠的證據支持免疫抑制劑應用于PBC病人。

 

　　3.肝移植 PBC是肝移植的一個指征。盡管有一些資料提示在肝移植后PBC可以復發，但復發率極低，并且病情進展較慢。因此推薦對終末期PBC進行肝移植是合理的。PBC預后最可靠的指標是血清膽紅素升高的程度和Mayo危險度評分。Mayo危險度評分：R=0.872㏒e[膽紅素（mg/dl）]-2.53㏒e[白蛋白（g/dl）]+0.039×年齡（歲）+2.38㏒e[凝血酶原時間（秒）]+0.859×水腫評分（0、0.5、1分）。然而，在一些情況下膽紅素的升高并不一定導致PBC病變惡化，如Gilber’s綜合癥、敗血癥、妊娠/激素替代治療/口服避孕藥、膽管結石、未治療的甲狀腺疾病、溶血和中毒性肝損傷。此外，近來有報道認為膽紅素升高水平和Mayo危險度評分對于已應用UDCA治療的病人并無價值，且UDCA治療不能改變PBC肝移植后的結果。建議：對PBC的病人進展到肝功能衰竭時、或有無法控制的皮膚瘙癢、重度骨質疏松建議行肝移植術。

 

四、PBC并發癥的處理

 

　　針對PBC的癥狀和伴發癥（如吸收不良、門脈高壓和/或骨質疏松）的治療也是必不可少的。

 

 

　　2．骨質疏松 明確PBC診斷后即應定期檢測骨密度，以后每2年隨訪一次。教育病人養成良好的生活習慣（如正常作息、戒煙），并可補充維生素D和鈣。絕經期后女性病人推薦應用激素替代療法，并最好通過皮膚給藥。如果骨質疏松很明顯，可應用biophosphonate治療。

 

　　3．SICCA綜合癥 對所有PBC的病人均應詢問干眼、口腔干燥和吞咽困難等癥狀的有無，女性病人還要詢問有無性交困難，如有則應給予相應的治療措施。

 

　　4．雷諾綜合癥　　對于寒冷地區的病人，雷諾綜合癥的處理是一個棘手問題，病人應避免將手和腳暴露于寒冷的環境中，吸煙者應戒煙。必要時可應用鈣離子拮抗劑，但有可能會加重食管下段括約肌功能不全。

 

　　5．門脈高壓癥 PBC病人可在肝硬化前發展為竇前性門脈高壓，肝硬化病人的門脈高壓的處理同其它類型的肝硬化。但β受體阻滯劑對于非肝硬化性竇前性門脈高壓的療效有待證實，必要時可考慮進行分流手術。建議PBC第一次明確診斷時即應篩查有無食管胃底靜脈曲張的存在，其后2年復查一次。如發現存在靜脈曲張，即應采取措施防止出血。

 

　　6．脂溶性維生素缺乏 高膽紅素血癥可以并發脂溶性維生素缺乏和鈣質吸收不良，在無黃疸病人，對其脂溶性維生素水平和口服補充的價值知之甚少。脂溶性性的維生素補充最好以水溶性的形式給予。每月皮下注射維生素K可以矯正繼發于維生素K缺乏所致的凝血病。

 

　　7．甲狀腺疾病　　甲狀腺疾病可以影響約15%~25%的PBC的病人，它通常在PBC病人起病前即可存在。建議在病人診斷為PBC時，應測定其血清甲狀腺激素的含量，并定期檢查。

 

　　8．妊娠　　關于PBC病人的妊娠問題少有報道。在多數病例，妊娠可導致病人出現瘙癢癥狀或瘙癢加重，這主要是高雌激素水平的致膽汁淤積作用。還有報告提示膽汁淤積的孕婦流產率高。對于有膽汁淤積表現的PBC病人的妊娠結果還沒有較好的證據。建議由于針對PBC的所有治療措施在妊娠前三個月的安全性尚不明了，因此在妊娠的前三個月應停用所有的治療措施。UDCA在妊娠的后三個月是安全的，并對改善母親的膽汁淤積癥狀有效。妊娠的女性應進行胃鏡檢查判斷有無曲張靜脈的存在，如有應給予非特選擇的β受體阻抗劑。產科醫生應建議病人盡量減少妊娠中期的勞動強度。