阿托伐他汀抗動脈粥樣硬化的現代研究新進展

    動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)，常見于大部分心腦血管疾病的起初病理改變。阿托伐他汀是一種人工合成的降脂藥物，具有降低血漿中的低密度脂蛋白、膽固醇(LDL-C)及總膽固醇的作用。近年來研究發現［1］，阿托伐他汀還具有對機體的血栓形成、血管內皮功能及炎癥反應等形成的病理過程造成影響，有效減少AS的發生，降低其病死率。本文對阿托伐他汀的抗AS作用，現綜述如下。

    1阿托伐他汀具有抗炎作用
    AS的發生及發展過程中皆伴有炎癥反應，通過將T細胞和巨噬細胞分泌的多種蛋白酶、促炎因子及多種細胞因子黏附并聚集，完成AS的病理反應過程，對內皮功能造成影響，阿托伐他汀主要顯著減少斑塊中的炎細胞，起良好的抗炎效果，明顯改善AS。

    1.1使超敏C反應蛋白(hs-CRP)降低: 有實驗中研究表示，AS患者經阿托伐他汀治療后，血清中的hs-CRP明顯下降，并能顯著降低其低密度脂蛋白與膽固醇，同時還可使在血管內的脂質沉積明顯減少，使巨噬細胞內膜的吞噬、浸潤作用明顯減輕，進一步使炎癥因子的釋放減少。也有研究顯示，阿托伐他汀的抗炎作用主要是通過抑制CRP的表達，或降低巨噬細胞的數量，起抑制組織因子的表達及活性的作用，從而使前炎癥介質的表達受到抑制，而不是由于降脂作用。

    1.2 使巨噬細胞分泌的金屬蛋白酶(MMPs)降低: MMPs可通過對纖維帽中的有效成分進行降解，并使其結構受到破壞，促使斑塊加速破裂，是一組具有可消化特性的存在于細胞外基質中的重要酶類，也是引起AS不穩定的重要原因之一。有研究中顯示，他汀類藥物不僅具有改變巨噬細胞的大小來減少炎細胞數量的作用，還具有使淋巴細胞及泡沫細胞減少產生MMPs，從而使動脈硬化的斑塊維持穩定。

    1.3使核轉錄因子Kbc(NF-Kb)的表達受到抑制: 心臟組織器官及血管中廣泛存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，通過激活RAAS，增多血液中的自由基，激活NF-kB引起高膽固醇血癥。武曉菊等研究發現［2］，應用蘇丹IV對AS模型進行染色，能有效抑制阿托伐他汀形成AS，顯示他汀類藥物能對激活AngII的作用機制進行有效抑制，進一步使NF-Kb的表達受到抑制。

    1.4 使白介素的表達受到抑制: 白介素-18(IL-18) 在AS的發生及發展中具有重要的作用，屬于一種“多效能”的前炎性細胞因子，能促進斑塊的破裂。周愛琴等研究發現［3］，阿托伐他汀可影響經氧化性低密度脂蛋白(OX-LDL)誘導分泌的IL-18水平。通過抑制內皮細胞的分泌功能，起抗炎的作用，從而保護內皮。

    1.5 降低細胞間粘附分子-l（ICAM-1）的活性，抑制細胞粘附分子-l（VCAM-1）的表達: AS的發生與發展主要由于炎癥介質大量激活ICAM-l的活性，增加VCAM-1的表達，將血液中黏附的白細胞遷移至血管內皮表面，使內皮細胞與單核細胞的粘附作用增強。龐文躍等研究結果中顯示［4］，阿托伐他汀具有使ICAM-l的mRNA表達抑制的作用，表現為濃度的依賴性，通過抑制ICAM-1某個環節的基因轉錄，降低白細胞的數量及內皮細胞與淋巴細胞的粘附作用。

    1.6 使髓過氧化物酶(Mpo)受到抑制: Mpo是通過激活血液中的巨噬細胞、中性粒細胞及單核細胞，在中性粒細胞和單核細胞中存在并表達的血色素酶，參與AS炎癥發生及發展的全過程。周滔等研究發現［5］，阿托伐他汀不僅能使單核細胞的Mpo表達得到抑制，表現出劑量性的依賴，還可通過激活PPARr的基因表達，使其表現出濃度依賴性，來使MPo的表達受到抑制。

    2阿托伐他汀具有改善內皮功能的作用
內皮功能的正常生理功能包括防止形成血栓和血小板黏附，調節血管的舒縮狀態，阻礙炎癥細胞發生浸潤等。動脈粥樣硬化的起因一般為血管內皮發生功能紊亂，隨后發生的動脈硬化又進一步加重了內皮功能的紊亂。因此，阿托伐他汀通過改善內皮功能可顯著改善AS。

    2.1血管內皮功能中一氧化氮(NO)的依賴性: NO通過使血管平滑肌細胞的增殖受到抑制，使是一種與血管內皮功能相關重要分子。通過舒張血管平滑肌，使血小板的聚集受到抑制，起抗血栓的作用。楊玉雙等［6］研究發現，急性冠脈綜合征患者血漿中的NO明顯低于正常人群中的NO水平，并且參與形成AS的形成，表明阿托伐他汀可使NO水平升高起調節血管內皮功能的作用。

    2.1.1使Rho蛋白的異戊二烯化作用受到抑制，激活NO的合成酶(eNOS): 血管的新生和生成過程中，eNOS起重要的作用，不僅可催化生成NO，還可通過誘導內皮細胞發生遷移及增殖，參與血管生長因子TGF、FGF、VEGF誘導血管新生的全過程。有實驗證明，氧化低密度脂蛋白(OXLDL)可對內皮細胞造成損傷，激活NO的合成酶(eNOS)，使Rho蛋白的異戊二烯化作用受到抑制，表明他汀類藥物可通過對eNOS的表達進行上調，使OXLD L負向調節eNOS的作用降低。

    3阿托伐他汀具有具有抗氧化及抗血栓形成的作用
陸玉良等采用流式細胞儀對CD62P進行測定，顯示AS病人中的CD62P濃度顯著提高，并且增強血小板的活化，阿托伐他汀治療后，CD62P水平顯著降低，表明阿托伐他汀能通過對血小板活性進行抑制，減少沉積在血管內膜的脂質，降低損傷內皮細胞，最終使血小板受到的刺激降低。同時，有研究表明，阿托伐他汀可通過使SOD的活力增強，從而提高機體清除自由基的能力，使MDA和OX-LDL生成減少，進一步使OX-LDL損傷組織的作用減緩，抑制形成AS斑塊。

    綜上所述，阿托伐他汀可通過其抗血栓、抗氧化、抗炎及增強內皮功能等作用，顯著改善AS患者的臨床癥狀，穩定并降低斑塊形成，具有良好的抗AS療效，對AS的防治具有重要的臨床應用價值。

    參考文獻
［1］潘國洲，阿托伐他汀抗動脈粥樣硬化研究新進展［J］，內科，2010，5（4）：400-402
［2］ 武曉菊，鹿育薩，阿托伐他汀對動脈粥樣硬化兔腦組織炎性反應的干預作用［J］，中國腦血管病雜志，2008，5(1)：27-30
［3］ 周愛琴，王云開，阿托伐他汀對氧化型低密度脂蛋白誘導的人臍靜脈內皮細胞增殖及白細胞介索-18分泌的影響［J］，臨床心血管病雜志，2008，24(2)：129-131
［4］ 龐文躍，姜立清，胡大一等，阿托伐他汀對人內皮細胞問黏附分子表達的影響［J］，中國醫藥導報，2005，7(4)：295-297
［5］ 周滔，周勝華，祁述善等，阿托伐他汀對單核細胞髓過氧化物酶和過氧化物增殖活化劑受體表達的影響［J］，臨床心血管病雜志，2007，23(1)：59-61
［6］ 楊玉雙，李學字，麻薇等，兔動脈粥樣硬化模型中NO和Pal-1的表達和阿托伐他汀的干預作用［J］，吉林大學學報(醫學版)，2007，33(4)：671-674

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