乳腺癌內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療是乳腺癌主要全身治療手段之一。早在十九世紀(jì)末，人們已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用雙側(cè)卵巢切除治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌。二十世紀(jì)七十年代，三苯氧胺的問(wèn)世成為乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療新的里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制劑的問(wèn)世則使乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。內(nèi)分泌治療對(duì)激素依賴性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，和早期乳腺癌術(shù)后輔助治療起到非常重要的作用，甚至可以用于高危健康婦女預(yù)防乳腺癌發(fā)生。
內(nèi) 容 目 錄 什么是乳腺癌內(nèi)分泌治療
手術(shù)切除卵巢及放射去勢(shì)
乳腺癌內(nèi)分泌治療基本藥物
抗雌激素 芳香化酶抑制劑 促性腺激素釋放激素類似物 雄激素和雌激素 孕激素
《美國(guó)NCCN乳癌治療指南》絕經(jīng)定義
復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療
術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療
早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療
什么是乳腺癌內(nèi)分泌治療 　　內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療的一種，它是通過(guò)降低和清除體內(nèi)雌激素水平，阻止腫瘤的生長(zhǎng)繁殖，達(dá)到抗腫瘤作用。最早醫(yī)生認(rèn)識(shí)到乳腺癌與體內(nèi)雌激素水平有明顯的關(guān)系，從最初的手術(shù)切除卵巢治療到目前發(fā)展的多種治療機(jī)理的藥物治療，這種治療已有100多年的歷史。
　　隨著治療藥物的不斷開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，可以說(shuō)內(nèi)分泌治療已成為目前治療乳腺癌的一個(gè)非常重要的有效手段，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
手術(shù)切除卵巢及放射去勢(shì)
　　卵巢切除與卵巢輻射（放射去勢(shì)）兩種方法去勢(shì)的療效相同。手術(shù)去勢(shì)見(jiàn)效快，多用于一般狀況可，需立即去勢(shì)（如高鈣血癥、腦轉(zhuǎn)移等）的患者；放射去勢(shì)生效較慢，一般需6～8周，多用于體弱，非需立即去勢(shì)的患者。為增加療效，還可合用藥物去勢(shì)。
　　目前臨床上用于45～50歲，絕經(jīng)前的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較廣泛的高危險(xiǎn)復(fù)發(fā)病例，同時(shí)，雌激素受體（ER）陰性者、絕經(jīng)后和年輕病例不適合。


乳腺癌內(nèi)分泌治療基本藥物
　　乳癌內(nèi)分泌治療藥物有抗雌激素、芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitors, AI)、促黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa）、雌/雄激素類和孕激素。
　　1、抗雌激素，與雌激素受體（ER）結(jié)合，阻斷雌激素對(duì)受體的作用。最常用的是三苯氧胺（TAM），可以用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的解救治療、術(shù)后輔助治療和高危健康婦女預(yù)防乳癌。
　　2、芳香化酶抑制劑，通過(guò)抑制芳香化酶的活性，阻斷卵巢以外的組織雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素，達(dá)到抑制乳癌細(xì)胞生長(zhǎng)，治療腫瘤的目的。芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitors, AI) 適用于絕經(jīng)后，據(jù)作用機(jī)制不同分為兩類：①非甾體類藥物，通過(guò)與亞鐵血紅素中的鐵原子結(jié)合，和內(nèi)源性底物競(jìng)爭(zhēng)芳香化酶的活性位點(diǎn)，從而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基導(dǎo)眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的瑞寧得(阿那曲唑)和弗隆(來(lái)曲唑)。②甾體類藥物，與芳香化酶內(nèi)源性作用底物雄烯二酮和睪酮結(jié)構(gòu)相似，可作為假底物競(jìng)爭(zhēng)占領(lǐng)酶的活性位點(diǎn)，并以共價(jià)鍵形式與其不可逆結(jié)合，形成中間產(chǎn)物，引起永久性的酶滅活，從而抑制雌激素的合成，有第一代的Testolactone、第二代的蘭他隆 (福美司坦)、第三代的阿諾新（依西美坦）。
　　3、LH-RH類似物，通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔孟虑鹉X，抑制下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素（GnRH /LH-RH）；同時(shí)還能競(jìng)爭(zhēng)性地與垂體細(xì)胞膜上的GnRH受體或LHRH受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生FSH和LH, 從而減少卵巢分泌雌激素。代表藥為Zoladex (諾雷德), 可以代替卵巢切除術(shù)，治療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌。
　　絕經(jīng)前婦女雌激素主要由垂體促性腺激素控制的卵巢分泌，而垂體又由下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）控制，GnRH的類似物與受體結(jié)合后抑制性激素分泌，使性激素水平達(dá)到絕經(jīng)后水平，有“內(nèi)分泌藥物去勢(shì)”的作用。有研究表明，乳腺癌細(xì)胞有GnRH受體，GnRH類似物可與之結(jié)合，直接抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，這類藥物還可對(duì)ER陰性乳腺癌患者有一定的緩解率。常用LH-RH類此物有:（1）戈舍瑞林（Goserelin，Zoladex）:3.6mg，肌肉注射，每4周1次。（2）亮丙瑞林（Leupeolide）:1mg皮下注射或7.5mg包裹體針劑肌注每4周1次。10周內(nèi)閉經(jīng)率100%。（3）抑那通(nantone）:3.75mg皮下注射，每4周1次。（4）丹那唑（Danazol）:為睪丸素衍生物，但無(wú)明顯雄性化作用，是垂體分泌促性腺激素的強(qiáng)抑制劑。常見(jiàn)不良反應(yīng)為面部潮紅，消化功能紊亂和體重輕度增加。臨床用量:100～200mg/次，每天3次，用藥4周可導(dǎo)致閉經(jīng)和循環(huán)FSH明顯下降，以及LH、孕激素和雌二醇下降，晚期患者有效率20%～30%。根據(jù)《NCCN1999版乳腺癌治療規(guī)范》，內(nèi)分泌治療在0～I(xiàn)V期乳腺癌治療中均有其重要地位。它是非浸潤(rùn)性乳腺癌的最重要的治療手段之一，在非轉(zhuǎn)移性乳腺癌輔助治療中不低于化療的價(jià)值，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中應(yīng)有優(yōu)先地位。總之，內(nèi)分泌治療隨著規(guī)范的綜合治療應(yīng)具有矚目的地位。
　　4、雄激素和雌激素，治療劑量的雄性激素和雌性激素可以改變?nèi)梭w內(nèi)分泌環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但也出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，目前臨床應(yīng)用較少。
　　5、孕激素，通過(guò)改變身體內(nèi)分泌環(huán)境，經(jīng)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种拼贵w產(chǎn)生LH和ACTH,或通過(guò)孕激素受體作用乳癌細(xì)胞。常用的有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA）。
　　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療
　　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療目的是改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌是否選擇內(nèi)分泌治療, 要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況(ER/PgR)、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展程度。原則上疾病進(jìn)展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人應(yīng)首選化療，而進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌（Endocrine responsive），既過(guò)去所說(shuō)的激素依賴性乳腺癌，可以首選內(nèi)分泌治療。
　　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本原則：
　　1．復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療原則是控制疾病發(fā)展和改善患者生活質(zhì)量, 所以盡量避免不必要的強(qiáng)烈化療。
　　2．激素受體陽(yáng)性進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，絕經(jīng)后患者可以首選內(nèi)分泌治療；絕經(jīng)前患者可以選擇化療，或也可以考慮采用卵巢功能抑制聯(lián)合其他內(nèi)分泌藥物治療。
　　3．激素受體陽(yáng)性患者，在化療無(wú)效腫瘤未控的治療間隙, 或病人任何原因不能耐受繼
　　續(xù)化療時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予內(nèi)分泌治療。激素受體不明或既往檢測(cè)陰性的患者,也應(yīng)該通過(guò)測(cè)定新近出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶,或重新測(cè)定以往病灶受體結(jié)果,爭(zhēng)取內(nèi)分泌治療的機(jī)會(huì)。
　　4.在治療階段，嚴(yán)格療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本著“效不更方，無(wú)效必改”的原則。在某一治療手段失敗后，提倡化療和內(nèi)分泌治療合理的序貫使用。疾病發(fā)展相對(duì)緩慢階段可以序貫應(yīng)用不同類別的內(nèi)分泌藥物治療。
　　5.晚期患者治療后疾病長(zhǎng)期保持穩(wěn)定視為臨床獲益，因?yàn)榕R床研究表明，治療后病情持續(xù)穩(wěn)定6月以上病人的總生存期，與獲得臨床緩解（CR+PR），即病灶縮小的患者相同。基于內(nèi)分泌治療更適合長(zhǎng)期用藥，所以內(nèi)分泌治療應(yīng)該盡量保持連續(xù)治療用藥時(shí)間，延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間，以期延長(zhǎng)總生存期。
　　絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦。國(guó)際多中心臨床研究證明，三苯氧胺治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌二線治療，第三代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線內(nèi)分泌治療，第三代芳香化酶抑制劑療效明顯優(yōu)于三苯氧胺。絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者可以首選化療，如化療失敗，或疾病適合或需要內(nèi)分泌治療時(shí)，可以采取藥物性卵巢去勢(shì)聯(lián)合芳香化酶抑制劑。
　　《美國(guó)NCCN乳癌治療指南》絕經(jīng)的定義：
　　1． 雙側(cè)卵巢切除（或有效的放療去勢(shì)）術(shù)后；
　　2． 年齡60歲以上；
　　3． 年齡60歲以下，沒(méi)有接受化療、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能功能治療，自然停經(jīng)12個(gè)月以上，且血E2、FSH達(dá)到絕經(jīng)后水平；
　　4． 年齡60歲以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治療，血E2、FSH達(dá)到絕經(jīng)后水平；
　　5． 正在接受LH- RH類似物或激動(dòng)劑治療的患者無(wú)法判定是否絕經(jīng)；
　　6． 正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)。
　　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌首選芳香化酶抑制劑治療失敗后，可以考慮化療；適合繼續(xù)用內(nèi)分泌治療時(shí)，可以選擇孕激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑Fasolodex（氟維司群）、其他芳香化酶抑制劑。而基于目前第三代芳香化酶抑制（失活）劑之間不存在交叉耐藥的臨床研究證據(jù)不足，當(dāng)某一芳香化酶抑制劑治療失敗后，選擇另一個(gè)第三代芳香化酶抑制劑時(shí)應(yīng)慎重。
　　除絕經(jīng)前患者LH-Rha聯(lián)合AI以外，目前不主張不同類別內(nèi)分泌藥物之間聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明聯(lián)合比單藥效果更好。
　　內(nèi)分泌藥物和化療合用是否增效尚無(wú)定論，盡管有三苯氧胺、托瑞米芬聯(lián)合化療可能逆轉(zhuǎn)化療耐藥的實(shí)驗(yàn)和小樣本臨床研究報(bào)告，以及孕激素聯(lián)合化療增加療效減輕化療不良反應(yīng)的臨床報(bào)告。目前不主張內(nèi)分泌藥物和化療聯(lián)合應(yīng)用，尤其是第三代芳香化酶抑制劑沒(méi)有與化療合用的成功經(jīng)驗(yàn)。但孕激素可以改善轉(zhuǎn)移晚期乳癌患者一般狀況，與化療合用可以增加患者對(duì)化療的耐受性。
　　術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療
　　術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療，可以是絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性患者術(shù)前治療的另一選擇，尤其是那些不適合化療的老年患者，可以通過(guò)新輔助內(nèi)分泌治療縮小腫瘤后，再考慮手術(shù)切除。術(shù)前內(nèi)分泌治療有效的患者，手術(shù)后可以采用同樣的藥物作為術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。有關(guān)來(lái)曲唑的P024臨床研究結(jié)果表明，第三代芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑?qū)�絕經(jīng)后患者新輔助治療療效優(yōu)于TAM，提高有效率，增加保乳機(jī)會(huì)。
　　術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療的理念已越來(lái)越多被接受，但目前臨床應(yīng)用方面有較大困難。原因是那些需要術(shù)前治療的局部晚期患者，如果采用新輔助化療的話，只需要明確病理診斷就可以開(kāi)始，而且一線聯(lián)合化療的有效率較高。而采用術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療，則需要等待腫瘤組織的激素受體檢測(cè)結(jié)果，而中國(guó)婦女激素受體陽(yáng)性率為50％左右，受體陰性患者不適合選用內(nèi)分泌治療；即使是受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前患者也可以選擇化療。不過(guò)隨著我國(guó)人口老齡化和醫(yī)療保險(xiǎn)的進(jìn)一步普及到更多的老年患者，加上醫(yī)患雙方對(duì)內(nèi)分泌治療理念不斷更新，術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用會(huì)更加廣泛。
　　早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療
　　三苯氧胺是早期乳腺癌術(shù)后輔助治療最常用內(nèi)分泌治療藥物，目前關(guān)于三苯氧胺在乳腺癌輔助治療中應(yīng)用基本共識(shí)有：
　　1. 輔助內(nèi)分泌治療的決定因素為激素受體（ER/PR）狀況，ER陽(yáng)性的效果最好,部分ER陰性PR陽(yáng)性的患者也可以使用三苯氧胺;
　　2. 三苯氧胺合適的服藥時(shí)間為5年，再延長(zhǎng)用藥時(shí)間不能提高療效;
　　3. 三苯氧胺的療效與患者年齡關(guān)系不大，絕經(jīng)前后都可以使用;
　　4. 服用三苯氧胺能顯著降低對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生，但只能預(yù)防那些雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌發(fā)生;
　　5. 長(zhǎng)期服用三苯氧胺會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);
　　6. ER陽(yáng)性患者化療后加三苯氧胺，比單用化療和單用三苯氧胺效果都好, 而且化療后序貫合用三苯氧胺的效果優(yōu)于同時(shí)合用。
　　三苯氧胺作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的代表性藥物，不良反應(yīng)比化療藥物明顯輕，大多數(shù)患者和健康婦女可以耐受5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的連續(xù)治療。但鑒于三苯氧胺已廣泛用于臨床，且有健康婦女作為預(yù)防用藥，所以還是要警惕長(zhǎng)期用藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如乏力、顏面潮紅、皮疹、陰道干燥、陰道流血，少見(jiàn)不良反應(yīng)還有納差、惡心、腹瀉、出汗、體重增加和靜脈血栓等。
　　第三代芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后早期乳癌術(shù)后輔助治療中，療效超過(guò)三苯氧胺。ATAC試驗(yàn)結(jié)果顯示在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療中，5年阿那曲唑比5年三苯氧胺療效更好而不良反應(yīng)更低。BIG1-98試驗(yàn)結(jié)果顯示，5年來(lái)曲唑比5年三苯氧胺療效更好。IES－031試驗(yàn)結(jié)果表明，乳腺癌術(shù)后輔助治療，三苯氧胺服用2－3年后，再序貫使用依西美坦2－3年，療效明顯優(yōu)于服用三苯氧胺5年。ITA、ARNO試驗(yàn)結(jié)果也顯示三苯氧胺服用2－3年后，再序貫使用阿那曲唑2－3年，療效明顯優(yōu)于服用三苯氧胺5年。MA-17臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，乳腺癌術(shù)后輔助治療三苯氧胺5年后,再加用來(lái)曲唑5年的療效明顯優(yōu)于三苯氧胺5年。
　　我國(guó)婦女乳腺癌發(fā)病年齡比西方婦女輕，絕經(jīng)前比例較高。1996年Lancet發(fā)表EBCTCG關(guān)于卵巢去勢(shì)在輔助治療中的作用，該研究總結(jié)12項(xiàng)試驗(yàn)3456例患者隨訪15年的結(jié)果，顯示無(wú)論術(shù)后是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，絕經(jīng)前婦女卵巢去勢(shì)可提高療效。2000年發(fā)表在Lancet上的臨床研究顯示，化療后閉經(jīng)對(duì)于ER陽(yáng)性、年齡35歲以下的患者可顯著降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提示對(duì)于這些年輕患者，乳腺癌術(shù)后單純輔助化療療效不夠，加上卵巢去勢(shì)治療效果可能會(huì)更好。在各種卵巢去勢(shì)方法中，卵巢切除術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是徹底阻斷卵巢來(lái)源的雌激素，缺點(diǎn)是手術(shù)創(chuàng)傷及不可逆性；放療卵巢去勢(shì)的缺點(diǎn)是所需時(shí)間較長(zhǎng)，阻斷卵巢功能可能不完全，也有可能造成毗鄰器官的放射損傷。藥物性卵巢去勢(shì)，具有手術(shù)切除卵巢同樣的療效，在絕經(jīng)前晚期乳腺癌治療中，藥物性卵巢去勢(shì)聯(lián)合芳香化酶抑制劑取得明確療效。藥物性去勢(shì)安全有效，克服了手術(shù)和放療去勢(shì)的缺點(diǎn)，符合保證療效和提高生活質(zhì)量的科學(xué)人文結(jié)合的現(xiàn)代乳癌治療原則，更能為眾多年輕患者所接受。而在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療已經(jīng)有臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性患者，藥物性卵巢去勢(shì)與CMF化療等效。而在標(biāo)準(zhǔn)化療后再加卵巢去勢(shì)是否提高療效尚無(wú)結(jié)論。
　　目前為止，三苯氧胺仍然是乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的基本藥物；絕經(jīng)后患者不同階段加用第三代芳香化酶抑制劑，療效優(yōu)于單用三苯氧胺5年；而藥物性卵巢去勢(shì)聯(lián)合芳香化酶抑制劑，在絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療中的療效可能會(huì)更好，但基于歐美國(guó)家乳癌患者多為絕經(jīng)后該領(lǐng)域的臨床研究不多，所以更需要我國(guó)學(xué)者針對(duì)我國(guó)乳癌年輕患者較多的具體特點(diǎn)積極開(kāi)展多中心臨床研究，探索符合我國(guó)人群特點(diǎn)的治療方案。
　　綜上所述，對(duì)于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性患者，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可以選擇：
　　1. 術(shù)后5年阿那曲唑或來(lái)曲唑;
　　2. 三苯氧胺2－3年后，再序貫使用2－3年依西美坦或阿那曲唑;
　　3. 三苯氧胺5年后, 后續(xù)強(qiáng)化使用來(lái)曲唑5年;
　　4. 各種原因不能承受芳香化酶抑制劑治療的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。
　　絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性患者，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可以選擇：
　　1. 先用三苯氧胺2－3年，如進(jìn)入絕經(jīng)后可以改用芳香化酶抑制劑。
　　2. 如果三苯氧胺2－3年后依然未絕經(jīng)，可以繼續(xù)使用三苯氧胺至5年，如5年后進(jìn)入絕經(jīng)后，再用5年來(lái)曲唑作為后續(xù)強(qiáng)化治療。
　　3. 對(duì)部分不適合用三苯氧胺治療，或有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素的絕經(jīng)前患者，可以考慮在卵巢去勢(shì)后使用芳香化酶抑制劑作為輔助治療。
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　　百濟(jì)新特連鎖藥業(yè)是一家經(jīng)營(yíng)和管理重大慢性疾病用藥的連鎖專科藥房，同時(shí)也是全國(guó)最大的專科醫(yī)藥連鎖企業(yè)。藥房擁有400多種腫瘤類藥品，囊括肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等主流新特藥品，專業(yè)的網(wǎng)站為您提供腫瘤相關(guān)信息，包括腫瘤癥狀，腫瘤的治療以及腫瘤患者的生活調(diào)理等。客服中心由數(shù)十位資深藥師組成，依托400免費(fèi)電話，以科學(xué)客觀的態(tài)度介紹藥品，為全國(guó)顧客提供更便捷、更專業(yè)的藥品咨詢服務(wù)。

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