【立生適應(yīng)癥】
立生與地塞米松合用，治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。
立生與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

【立生用法用量】
必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）<1.0×109/L，或患者的血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例<50％，或患者的血小板計(jì)數(shù)<30×109/L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例>50％，則不得開始立生的治療。
推薦劑量
立生的推薦起始劑量為25mg。在每個(gè)重復(fù)28天周期里的第1～21天，每日口服立生25mg，直至疾病進(jìn)展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀況謹(jǐn)慎選擇立生的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表1），應(yīng)根據(jù)患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表2）。
表1：按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量
1.腎功能正常至輕度腎功能不全（肌酐清除率≥60mL/min）
來那度胺：每28天周期第1～21天，口服25mg/日。
2.中度腎功能不全（肌酐清除率≥30mL/min但<60mL/min）
來那度胺：每28天周期第1～21天，口服10mg/日。
3.重度腎功能不全（肌酐清除率<30mL/min，不需要透析）
來那度胺：每28天周期，隔日（即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天）口服15mg/日，治療3周。
4.重度腎功能不全（肌酐清除率<30mL/min，需要透析）
終末期腎病（ESRD）。
來那度胺：每28天周期第1～21天，口服5mg/日。透析治療當(dāng)日，應(yīng)透析結(jié)束后口服。
a根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率
b如果患者可耐受10mg來那度胺劑量，且未發(fā)生藥物毒性，則主治醫(yī)生可決定在第2個(gè)周期后將10mg劑量增至15mg。請(qǐng)參見表3中度腎功能不全患者的劑量下調(diào)步驟和表4重度腎功能不全患者的劑量下調(diào)步驟。
表2：按照年齡確定地塞米松的起始劑量
年齡≤75歲
地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服40mg/日。
年齡>75歲
地塞米松：每28天周期第1、8、15和22天，口服20mg/日。
立生應(yīng)于每天大致相同的時(shí)間服用。不應(yīng)打開、破壞和咀嚼膠囊，應(yīng)將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯(cuò)過規(guī)定的服藥時(shí)間小于12小時(shí)，患者可補(bǔ)服該次用藥。若某次錯(cuò)過規(guī)定的服藥時(shí)間大于12小時(shí)，則患者不應(yīng)再補(bǔ)服該次用藥，而應(yīng)在第二天的正常服藥時(shí)間服用下一劑量。不要因?yàn)槁┓�而同時(shí)服用2日的劑量。
對(duì)每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時(shí)推薦劑量調(diào)整
在發(fā)生3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)，或發(fā)生經(jīng)判定與來那度胺相關(guān)的其它3級(jí)或4級(jí)毒性時(shí)推薦的調(diào)整劑量總結(jié)如下:
表3：來那度胺劑量下調(diào)步驟（每日給藥方案）
劑量水平每28天周期中第1～21天的來那度胺劑量
起始劑量第1～21天，25mg/天
劑量下調(diào)水平-1第1～21天，20mg/天
劑量下調(diào)水平-2第1～21天，15mg/天
劑量下調(diào)水平-3第1～21天，10mg/天
劑量下調(diào)水平-4第1～21天，5mg/天
應(yīng)根據(jù)來那度胺的起始劑量水平，逐步實(shí)施劑量下調(diào)步驟。例如，如果起始劑量水平已為15mg，如需降低劑量時(shí)應(yīng)遵循劑量下調(diào)步驟至下一劑量水平（即，起始劑量水平為15mg[劑量下調(diào)水平-2]，則應(yīng)降至10mg[劑量下調(diào)水平-3]）。
以下來那度胺的劑量調(diào)整方案曾在MM-021試驗(yàn)中采用，當(dāng)患者出現(xiàn)下述某種3或4級(jí)的毒性時(shí)，則可據(jù)此調(diào)整來那度胺的劑量。如果立生劑量是因血液學(xué)毒性而下調(diào)，治療醫(yī)生則可根據(jù)其對(duì)骨髓功能恢復(fù)的判斷將劑量回調(diào)至高一級(jí)的劑量水平（最高可至起始劑量）。
血小板計(jì)數(shù)
血小板減少時(shí)的推薦劑量調(diào)整
當(dāng)血小板計(jì)數(shù)推薦療程
1.首次降至<25x109/L時(shí)，暫停立生治療，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到≥25x109/L。
2.恢復(fù)到≥25x109/L時(shí)，在下一周期恢復(fù)治療時(shí)，可按劑量下調(diào)水平-1重新開始立生治療。
3.此后每當(dāng)降至<25x109/L時(shí)，暫停立生治療，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到≥25x109/L。
4.恢復(fù)到≥25x109/L時(shí)，可以按下一個(gè)更低的劑量水平（劑量下調(diào)水平-2或-3）重新開始立生每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。
中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）
中性粒細(xì)胞減少時(shí)的推薦劑量調(diào)整
當(dāng)中性粒細(xì)胞推薦療程
1.首次降至<0.5x109/L時(shí)，暫停立生治療，每周檢查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
2.恢復(fù)到≥0.5x109/L且中性粒細(xì)胞減少為唯一觀察到的毒性時(shí)，如果該事件發(fā)生在某治療周期前15天并已得到了改善，則在立生停用7天后，即可按起始劑量重新開始立生每日一次的治療。如果該事件發(fā)生在某治療周期中的第15天之后，則至少在該28天周期中余下的日期內(nèi)暫停給藥。
3.恢復(fù)到≥0.5x109/L，但除中性粒細(xì)胞減少外還觀察到了其它劑量依賴性血液學(xué)毒性時(shí)，可以按劑量下調(diào)水平-1重新開始立生每日一次的治療。
4.此后每當(dāng)降至<0.5x109/L時(shí)，暫停立生治療。
5.恢復(fù)到≥0.5x109/L時(shí)，可以按下一個(gè)更低劑量水平（劑量下調(diào)水平-1、-2或-3）重新開始立生每日一次的治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)因子對(duì)患者進(jìn)行治療。
多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級(jí)毒性反應(yīng)
如果發(fā)生了與立生相關(guān)的3/4級(jí)毒性反應(yīng)，則需暫停治療，待醫(yī)生判斷其毒性反應(yīng)緩解至≤2級(jí)時(shí)，再按低一級(jí)的劑量水平重新開始治療。
其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng)
血液學(xué)毒性
立生會(huì)導(dǎo)致顯著的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。患者在使用立生治療多發(fā)性骨髓瘤的前12周內(nèi)，應(yīng)每2周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)，之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調(diào)劑量（見[用法用量]）。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％）。4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報(bào)告。可能需要下調(diào)劑量（見[用法用量]）。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)因子對(duì)患者進(jìn)行治療。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致3級(jí)和4級(jí)血小板減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者和醫(yī)生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導(dǎo)致出血的藥物時(shí)。必要時(shí)可能需要下調(diào)來那度胺的劑量（見[用法用量]）。
來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
深靜脈血栓栓塞和肺栓塞使用來那度胺聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者曾發(fā)生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在采用立生與地塞米松聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。
合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，接受來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl時(shí)應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。
建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物，特別是對(duì)于存在其它血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。請(qǐng)?jiān)谥?jǐn)慎評(píng)價(jià)個(gè)體患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素后再?zèng)Q定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。
如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。一旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥己得到控制，可按原來的劑量（根據(jù)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。
心肌梗死
接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報(bào)告，特別是那些己知存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。對(duì)存在己知風(fēng)險(xiǎn)因素（包括曾發(fā)生血栓）的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險(xiǎn)因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。
過敏反應(yīng)
曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）
和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報(bào)道，這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用立生。如發(fā)生2～3級(jí)皮疹，應(yīng)考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開始用藥。
腫瘤溶解綜合征
曾有在來那度胺治療期間出現(xiàn)致命性腫瘤溶解綜合征的病例報(bào)道。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。
燃瘤反應(yīng)（TumorFlareReaction）
立生在用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤的試驗(yàn)中曾發(fā)生燃瘤反應(yīng)，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用立生治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監(jiān)測(cè)條件的臨床試驗(yàn)中。
第二原發(fā)腫瘤
在對(duì)既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組（1.38/100患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。
在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組（2.5％）相比，來那度胺組（7.5％）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率增高。對(duì)于侵襲性第二原發(fā)腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯(lián)合給藥或在大劑量美法侖和自體干細(xì)胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實(shí)體腫瘤；在一些臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行自體干細(xì)胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例B細(xì)胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。
在開始來那度胺治療前需考慮第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在治療前及治療期間應(yīng)使用規(guī)范癌癥篩查手段以評(píng)估患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的可能性并酌情予以相應(yīng)治療。
重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)的劑量調(diào)整肝功能不全患者的用藥

【立生注意事項(xiàng)】
妊娠警告
來那度胺是沙利度胺的化學(xué)類似物，結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對(duì)人類有致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會(huì)發(fā)生致畸作用。
為最大程度地降低與服用立生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是胎兒暴露，必須在一項(xiàng)針對(duì)有懷孕可能的女性的妊娠預(yù)防項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）的指導(dǎo)下方能對(duì)立生開具處方。
該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）有以下強(qiáng)制要求：
針對(duì)處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息
有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng)
Celgene公司對(duì)RMP有效性的隨訪評(píng)估
該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃將服用立生的患者分為不同風(fēng)險(xiǎn)人群：
-有懷孕可能的女性（WCBP）
-無懷孕可能的女性
-男性
為最大程度地減少立生治療時(shí)發(fā)生懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類型的人群有不同的要求。
要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）以預(yù)防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據(jù)證明患者沒有懷孕的可能。
無懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn)
下述女性被認(rèn)為是沒有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)或接受避孕的咨詢。
-已接受子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性。
-女性已自然絕經(jīng)（但癌癥治療后閉經(jīng)者不能排除懷孕可能）至少連續(xù)24個(gè)月（即在此之前連續(xù)24個(gè)月中的任何時(shí)候都未再有過月經(jīng))。
如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標(biāo)準(zhǔn)，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見。
咨詢
有懷孕可能的女性禁用立生，除非符合以下所有條件：
-患者須知曉該藥對(duì)胎兒的預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)。
-患者須知曉在開始治療前4周直至整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)，都需要不間斷的實(shí)施有效的避孕措施。
-即使有可能懷孕的女性出現(xiàn)閉經(jīng)，也必須遵循有效避孕的所有建議。
-患者應(yīng)有能力遵循有效的避孕措施。
-患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現(xiàn)有妊娠風(fēng)險(xiǎn)需立即咨詢醫(yī)師。
-患者須知曉在因妊娠檢測(cè)結(jié)果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。
-患者須知曉每4周一次的妊娠檢測(cè)的必要性，并按時(shí)接受檢測(cè)，已確認(rèn)接受過輸卵管結(jié)扎者除外。
-患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和必須注意的事項(xiàng)。
對(duì)于服用立生的男性患者，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示：來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件：
-知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對(duì)胎兒可能有致畸風(fēng)險(xiǎn)。
-知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時(shí)需要使用安全套。
針對(duì)有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保：
-患者遵循Celgene公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中預(yù)防懷孕的要求，包括確認(rèn)患者對(duì)這些要求已有充分的理解。
-患者聲明同意前述的所有條件。
避孕
在開始治療前4周、整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)（即使有暫停用藥），有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方
法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)的禁欲并且要對(duì)此進(jìn)行每月一次的確認(rèn)。如果未實(shí)施有效的避孕措施，則患者必須向經(jīng)過培訓(xùn)
的相關(guān)醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行有關(guān)避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。
以下是適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄊ纠��?br/>高效避孕方法
宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）
-激素（激素埋植劑，左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（IUS），長(zhǎng)效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素-僅片劑，如去氧孕烯）
-輸卵管結(jié)扎
配偶輸精管結(jié)扎
有效避孕方法
-男用安全套
-女用避孕隔膜
-宮頸帽
采用激素方法避孕，應(yīng)在立生治療前4周開始使用。
由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所升高，因此不建議合用口服復(fù)方避孕藥（見[藥物相互作用]）。
如果患者目前正在合用口服復(fù)方避孕藥，應(yīng)改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在停止服用口服復(fù)方避孕藥后的4～6周內(nèi)仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會(huì)降低（見[藥物相互作用]）。
埋植劑和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)在植入時(shí)可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風(fēng)險(xiǎn)。特別是對(duì)有中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。
一般不建議使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器，因?yàn)樵谥萌牍?jié)育器時(shí)有發(fā)生感染及造成月經(jīng)失血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)加重有中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者的病情。
妊娠檢測(cè)
根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對(duì)有可能懷孕的女性進(jìn)行妊娠檢測(cè)，
要求檢測(cè)的靈敏度至少為25mIU/mL。對(duì)實(shí)行絕對(duì)且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測(cè)、開具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進(jìn)行。應(yīng)
在開出處方后的7天以內(nèi)向有可能懷孕的女性患者發(fā)放立生。
開始治療之前應(yīng)進(jìn)行兩次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè)；在患者己實(shí)行有效避孕至少4周后，第一次檢測(cè)須在開始治療前10～14天進(jìn)行；第二次檢測(cè)須在開始治療前的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。這些檢測(cè)是為了確保患者在開始立生治療時(shí)沒有懷孕。
隨訪和治療結(jié)束時(shí)應(yīng)每4周（包括治療結(jié)束后4周）重復(fù)進(jìn)行一次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測(cè)，除非是已確認(rèn)患者進(jìn)行了輸卵管結(jié)扎。這些妊娠檢測(cè)皆應(yīng)在患者在來醫(yī)院領(lǐng)取處方的訪視前24小時(shí)之內(nèi)完成。
男性
在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低；且在停藥3天后從精液中已檢測(cè)不出立生。為慎重起見，并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長(zhǎng)，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經(jīng)懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則其在整個(gè)治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕。男性患者服用立生期間不應(yīng)捐獻(xiàn)精液。
教育材料
為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專業(yè)人員提供教育材料，目的是強(qiáng)調(diào)來那度胺有預(yù)期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)提供指南。處方醫(yī)生應(yīng)將所有患者須知的關(guān)于來那度胺預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)格避孕措施（見“避孕”）的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。
其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng)
血液學(xué)毒性
立生會(huì)導(dǎo)致顯著的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。患者在使用立生治療多發(fā)性骨髓瘤的前12周內(nèi)，應(yīng)每2周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)，之后則每月一次。
患者可能需要暫停用藥和/或下調(diào)劑量（見[用法用量]）。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為
0.6％）。4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報(bào)告。可能需要下調(diào)劑量（見[用法用量]）。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)因子對(duì)患者進(jìn)行治療。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致3級(jí)和4級(jí)血小板減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者和醫(yī)生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導(dǎo)致出血的藥物時(shí)。必要時(shí)可能需要下調(diào)來那度胺的劑量（見[用法用量]）。
來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
深靜脈血栓栓塞和肺栓塞
使用來那度胺聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者曾發(fā)生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在采用立生與地塞米松聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。（見[不良反應(yīng)]）
合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。
因此，接受來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl時(shí)應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。
建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物，特別是對(duì)于存在其它血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。請(qǐng)?jiān)谥?jǐn)慎評(píng)價(jià)個(gè)體患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素后再?zèng)Q定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。
如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。一旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥己得到控制，可按原來的劑量（根據(jù)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。
心肌梗死
接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報(bào)告，特別是那些己知存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。對(duì)存在己知風(fēng)險(xiǎn)因素（包括曾發(fā)生血栓）的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險(xiǎn)因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。
過敏反應(yīng)
曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報(bào)道，這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過4級(jí)皮疹的患者應(yīng)避免使用立生。如發(fā)生2～3級(jí)皮疹，應(yīng)考慮暫停或停止用藥。如發(fā)生血管性水腫、4級(jí)皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開始用藥。
腫瘤溶解綜合征
曾有在來那度胺治療期間出現(xiàn)致命性腫瘤溶解綜合征的病例報(bào)道。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。
燃瘤反應(yīng)（TumorFlareReaction）
立生在用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤的試驗(yàn)中曾發(fā)生燃瘤反應(yīng)，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用立生治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監(jiān)測(cè)條件的臨床試驗(yàn)中。
第二原發(fā)腫瘤
在對(duì)既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組（1.38/100患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。
大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。
在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組（2.5％）相比，來那度胺組（7.5％）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率增高。對(duì)于侵襲性第二原發(fā)腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯(lián)合給藥或在大劑量美法侖和自體干細(xì)胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實(shí)體腫瘤；在一些臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行自體干細(xì)胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例B細(xì)胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。
在開始來那度胺治療前需考慮第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在治療前及治療期間應(yīng)使用規(guī)范癌癥篩查手段以評(píng)估患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的可能性并酌情予以相應(yīng)治療。
甲狀腺功能
曾有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報(bào)告，應(yīng)考慮對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
周圍神經(jīng)病變
來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，己知后者會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變。因此，不能排除長(zhǎng)期使用來那度胺者發(fā)生神經(jīng)毒性的可能性。
乳糖耐受不良
來那度胺膠囊中含有乳糖。對(duì)乳糖不能耐受患者，應(yīng)評(píng)估使用立生治療的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。
未使用的膠囊
應(yīng)告戒患者切勿將立生給予其它人，并且在治療結(jié)束時(shí)應(yīng)將未使用的膠囊返還給藥劑師。
其它注意
在立生治療期間和停藥后1周內(nèi)，患者不應(yīng)獻(xiàn)血。
對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力的影響
未研究立生對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力的影響。立生可能對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力有輕到中度的影響。在立生使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報(bào)告。因此，建議在駕駛和操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
心臟電生理：
一項(xiàng)全面QTc研究在60名健康男性受試者中評(píng)價(jià)了來那度胺對(duì)QT間期的影響。使用最大推薦劑量的2倍劑量給藥時(shí)，來那度胺沒有延長(zhǎng)QTc間期。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側(cè)90％CI的最大上限低于10ms。

【立生禁忌】
-孕婦。
-未達(dá)到所有避孕要求的可能懷孕的女性。（見[注意事項(xiàng)]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]）
-對(duì)立生活性成分或其中任何輔料過敏者。

【立生性狀】
立生為硬膠囊，內(nèi)容物為白色至類白色的粉末。

【立生有效期】
24個(gè)月。

【立生批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20170009

【立生生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司
生產(chǎn)地址：北京市昌平區(qū)科技園區(qū)利祥路2號(hào)