羅氏PD-L1免疫療法atezolizumab膀胱癌II期臨床成功

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　　　導(dǎo)讀：當(dāng)前，PD-1/PD-L1免疫競賽異常激烈，市場峰值高達(dá)350億美元，該領(lǐng)域的佼佼者包括默沙東、百時(shí)美施貴寶、羅氏、阿斯利康。此次競賽中，百時(shí)美遙遙領(lǐng)先，其PD-1免疫療法Opdivo在全球三大主要市場（美日歐）均已收獲批文：日本（黑色素瘤）、美國（黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌）、歐洲（黑色素瘤），其非小細(xì)胞肺癌申請(qǐng)極可能7月獲歐盟批準(zhǔn)。默沙東則緊跟其后，其PD-1免疫療法Keytruda在美國已收獲黑色素瘤適應(yīng)癥，有望10月收獲非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥；歐洲方面，Keytruda很可能7月收獲黑色素瘤適應(yīng)癥。而羅氏atezolizumab和阿斯利康MEDI4736目前尚未收獲任何適應(yīng)癥。醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，Opdivo將成為PD-1/PD-L1領(lǐng)域最成功的免疫療法，2020年銷售額將達(dá)到88億美元，而Keytruda也將達(dá)到55億美元。

　　近日，羅氏公布atezolizumab治療膀胱癌關(guān)鍵II期研究（IMvigor-210）的積極頂線數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，atezolizumab成功使初始治療（二線或多線）后病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者腫瘤體積縮小，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。更為重要的是，患者腫瘤PD-L1表達(dá)水平越高，所實(shí)現(xiàn)的緩解程度也越大，表明PD-L1狀態(tài)與治療緩解存在相關(guān)性。詳細(xì)數(shù)據(jù)將提交至即將召開的科學(xué)會(huì)議。

　　膀胱癌是全球第9大最常見癌癥，2012年新增43萬病例，每年死亡14.5萬例，男性發(fā)病率為女性3倍。轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌（UBC）治療選擇有限，而且預(yù)后很差，在近30年中該領(lǐng)域無重大進(jìn)展。atezolizumab在臨床成功，有望為該患者群體提供一種重要的治療選擇。

　　羅氏表示，將與FDA進(jìn)行討論，探討加速批準(zhǔn)atezolizumab的可能性。之前，F(xiàn)DA已授予atezolizumab治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性膀胱癌的突破性藥物資格。在今年5月公布的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）臨床數(shù)據(jù)，也證實(shí)PD-L1狀態(tài)與atezolizumab治療緩解的相關(guān)性。這意味著，羅氏可以利用所開發(fā)的伴隨診斷試劑盒對(duì)患者進(jìn)行篩查，甄別出最可能從atezolizumab治療中受益的患者。而這也將成為atezolizumab上市后的一個(gè)賣點(diǎn)，因?yàn)榧{稅人更愿意把錢花在能提供切實(shí)治療利益的藥品上。

　　atezolizumab對(duì)羅氏至關(guān)重要

　　作為腫瘤治療領(lǐng)域的霸主，atezolizumab的成功對(duì)羅氏至關(guān)重要。當(dāng)前，羅氏推出新藥的速度正在放緩，而業(yè)界對(duì)羅氏這一表現(xiàn)也日益顯示出焦躁不安的情緒。相比Opdivo和Keytruda，羅氏atezolizumab的銷售潛力要小很多。業(yè)界所達(dá)成的共識(shí)是，atezolizumab在2020年的銷售額僅為20億美元。此次膀胱癌II期臨床的成功，有望在一定程度上提升atezolizumab的商業(yè)前景。

　　不過，羅氏認(rèn)為PD-L1靶標(biāo)將賦予atezolizumab比默沙東Keytruda和百時(shí)美施貴寶Opdivo更大的優(yōu)勢(shì)，后2者均靶向PD-1蛋白。正如FierceBiotech之前所報(bào)道的，羅氏認(rèn)為PD-L1靶標(biāo)將成為癌癥治療領(lǐng)域一個(gè)更重要的引擎，該公司確信atezolizumab具有更持久的療效和更低的毒性風(fēng)險(xiǎn)。

　　在膀胱癌方面，除了此次公布的IMvigor-210研究，羅氏也正在開展另一項(xiàng)隨機(jī)III期研究IMvigor-211，在復(fù)發(fā)性UBC患者中將atezolizumab與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療進(jìn)行了對(duì)比。此外，羅氏還計(jì)劃開展一項(xiàng)III期研究IMvigor-010，在PD-L1陽性并伴有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期肌肉浸潤性膀胱癌患者中開展，將atezolizumab與觀察進(jìn)行對(duì)比。所有研究中，患者腫瘤的PD-L1狀態(tài)均采用羅氏開發(fā)的伴隨診斷試劑盒進(jìn)行確認(rèn)。

　　膀胱癌IMvigor-210研究：

　　該研究在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者中開展，患者分為2個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列1為先前未接受治療但又不適合一線順鉑化療的UBC患者，隊(duì)列2為含鉑化療（二線或多線）治療期間或治療后病情進(jìn)展的UBC患者。研究中，患者在每個(gè)治療周期（21天）的第一天靜脈注射1200mg atezolizumab，直至疾病進(jìn)展（隊(duì)列1）或失去臨床受益（隊(duì)列2），主要終點(diǎn)是總緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和安全性。

　　目前，隊(duì)列1數(shù)據(jù)尚未成熟。此次公布的是隊(duì)列2的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，atezolizumab成功使患者腫瘤體積縮小（客觀緩解率，ORR），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。更重要的是，患者腫瘤PD-L1表達(dá)水平越高，所實(shí)現(xiàn)的緩解也越大，表明PD-L1表達(dá)水平與治療緩解之間存在相關(guān)性。不良事件與以前觀察到的一致。

　　atezolizumab是一種實(shí)驗(yàn)性全人源化單克隆抗體，旨在靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1蛋白，阻止其與T細(xì)胞表面的PD-1和B7.1受體結(jié)合。通過抑制PD-L1，atezolizumab能夠使T細(xì)胞激活。目前，羅氏正在個(gè)開展11項(xiàng)III期研究，涉及36個(gè)臨床試驗(yàn)，調(diào)查atezolizumab治療特定類型肺癌、腎癌、乳腺癌和膀胱癌的潛力。同時(shí)，羅氏也正在努力推進(jìn)atezolizumab的組合療法，以挖掘該藥的最大臨床潛力。

　　PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)：

　　PD-1/PD-L1作為免疫球蛋白超家族協(xié)同刺激分子的重要成員，參與自身免疫、移植免疫以及腫瘤免疫等機(jī)體免疫調(diào)節(jié)過程。PD-1是一種主要表達(dá)于活化T細(xì)胞上的抑制性受體，與其配體PD-L1結(jié)合，可顯著抑制T細(xì)胞的活化和增殖，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌。PD-L1則廣泛表達(dá)于多種免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞上。目前諸多研究表明，多種人類腫瘤大量表達(dá)的PD-L1分子與患者臨床病理特征及預(yù)后緊密相關(guān)，成為腫瘤檢出和預(yù)后判斷的新的生物學(xué)指標(biāo)。腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1分子，與T細(xì)胞上的受體PD-1結(jié)合，傳遞負(fù)調(diào)控信號(hào)，導(dǎo)致腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡和免疫無能，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)控和殺傷。

　　鑒于PD-1/PD-L1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制在腫瘤免疫應(yīng)答中的重要作用，嘗試將阻斷該信號(hào)通路應(yīng)用于腫瘤免疫治療，對(duì)進(jìn)-步拓展腫瘤治療的思路和方法具有重要價(jià)值。（來源：Roche''s atezo lines up PD-L1 data for forthcoming battle with Keytruda, Opdivo）

　　膀胱癌如何治療？膀胱癌的治療藥物可以選擇：健脾益腎顆粒、十一味參芪片、生血寧片等。

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　　腫瘤科藥師溫馨提醒：靜脈尿路造影是很有必要的膀胱癌檢測方法，可清楚了解尿路上皮有無異常，尿路上皮的觀察對(duì)膀胱癌的診斷很重要，首先因尿路上皮腫瘤容易多器官發(fā)病，另一方面當(dāng)膀胱癌浸潤影響輸尿管口、且腫瘤位于膀胱頸、三角區(qū)排尿時(shí)可出現(xiàn)腎積水甚至不顯影，為避免誤診、漏診，此項(xiàng)檢查很必要，甚至可能還需要其他相關(guān)檢查進(jìn)一步明確診斷，如膀胱動(dòng)脈造影、淋巴造影等。

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