西妥昔單抗治療轉移性結直腸癌臨床新進展

來源： 2007CSCO年會報道作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/9/21 10:49:00

西妥昔單抗（Cetuximab）是第一個應用于臨床的抗EGFR人鼠嵌合性IgG1單克隆抗體。近年來，該藥聯合化療在消化道腫瘤、頭頸部腫瘤以及肺癌的治療中取得了令人矚目的進展，為延長患者生存時間和改善生活質量帶來了新希望。

　　目前，結直腸癌仍是世界范圍內僅次于肺癌位列第二的最常見癌癥相關死因，其死亡率約占全部腫瘤死亡率的1/10。局部復發和遠處轉移仍然是結直腸癌治療失敗的最主要原因。隨著新藥如卡培他濱(Capecitabine，Cape)、奧沙利鉑（Oxaliplatin，Ox）、伊立替康(Irinotecan，I)的出現以及持續靜脈滴注5-FU化療方案的應用，晚期轉移性結直腸癌患者通過化療中位生存期已經提高到了20個月以上。靶向治療藥物西妥昔單抗（愛必妥）與化療聯用能進一步改善患者生存質量。

　　臨床前研究觀察到，西妥昔單抗能增強化療藥的抗癌作用，并能逆轉腫瘤細胞對伊立替康的耐藥。Ⅰ期臨床研究表明，患者對西妥昔單抗耐受良好，無血液學毒性，不加重聯合用藥的毒性，所推薦的給藥方案是初始劑量為400mg/m2，隨后給藥每周1次250mg/m2，主要不良反應是痤瘡樣皮疹和過敏反應。

在二線和（或）三線患者中的臨床研究

　　著名的BOND (Bowel Oncology with cetuximab aNtiboDy)試驗是西妥昔單抗注冊治療轉移性結直腸癌的臨床研究。該研究是一個設計良好的大型開放性多中心Ⅱ期隨機臨床對照研究。西妥昔單抗聯用伊立替康（n＝218）與西妥昔單抗單藥（n＝111）治療所取得的腫瘤緩解率分別是23%和11%，（P=0.007），腫瘤控制率分別是56%和32%（P＝0.0001），中位腫瘤進展時間（TTP）分別是4.1月和1.5月（P<0.0001）。盡管在中位生存期（分別是8.6月和6.9月，P=0.48）上未取得明顯的統計學差異，但是由于在腫瘤緩解率、腫瘤控制率和TTP上的優勢，美國FDA通過快速通道于2004年2月正式批準西妥昔單抗聯合伊立替康用于治療既往含伊立替康方案治療失敗且EGFR表達的轉移性結直腸癌；西妥昔單抗單藥用于伊立替康治療失敗且不能耐受伊立替康或不愿意接受化療的EGFR表達的轉移性結直腸癌患者。

　　2007年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告了多中心Ⅲ期隨機臨床試驗——EPIC臨床研究的結果。該研究入組了1298例奧沙利鉑治療失敗、EGFR陽性的mCRC患者。這些患者隨機接受西妥昔單抗（首劑400 mg/m2，隨后每周250 mg/m2）聯合伊立替康350 mg/m2每3周一次治療（n= 648），或伊立替康單藥治療（n= 650）。研究的主要終點是總生存期（OS），次要終點為無進展生存時間（PFS）、緩解率和生活質量。療效分析顯示，與單用伊立替康組相比，西妥昔單抗聯合伊立替康組PFS顯著延長（4.0個月 vs 2.6個月，95% CI 0.617~0.776，HR 0.69，P< 0.0001），緩解率也明顯提高（16.4% vs 4.2%，P< 0.0001）。中位生存期聯合治療組為10.71個月，單用伊立替康組為9.99個月，兩組無顯著差異（P=0.7115），分析原因時考慮可能是由于伊立替康單藥組有47%的患者在疾病進展后交叉進入聯合治療組接受治療。生活質量分析顯示，聯合治療組在總體健康狀況量表（P= 0.047）、疼痛（P< 0.0001）和惡心（P< 0.0001）量表的評分上明顯優于伊立替康單藥治療組。EPIC試驗表明，聯合治療組與伊立替康單藥組盡管在總生存時間（OS）上沒有統計學差異，但西妥昔單抗聯合伊立替康作為mCRC的二線治療可以顯著延長無進展生存時間（PFS），提高緩解率（RR）。聯合治療組生活質量優于伊立替康單藥治療組，并且疼痛、惡心、失眠的癥狀更輕微，總體健康狀況保持良好。EPIC研究首次證實在化療基礎上加用靶向治療可以比單用化療藥物獲得更好的生活質量。

　　NCIC CTG 和AGITG CO.17是觀察5-FU、伊立替康、奧沙利鉑三藥治療均失敗的mCRC患者能否從西妥昔單抗三線治療中獲益的Ⅲ期隨機臨床研究。該研究入組的是EGFR陽性、PS 評分0~2的mCRC患者。研究的主要終點是OS，次要終點是PFS、客觀緩解率（ORR）、安全性和生活質量。患者隨機接受西妥昔單抗聯合最佳的支持治療（BSC）或單用BSC。結果顯示，最佳支持治療基礎上加用西妥昔單抗治療（n=287）比單用BSC（n=285）在中位OS（6.1月vs 4.6月，P=0.0046）、PFS(1.9月vs 1.8月，P<0.0001)、ORR （6.6% vs 0，P<0.0001)上有明顯的優勢；生活質量分析顯示，聯合組在癥狀（疼痛、乏力、惡心、呼吸困難）的改善上有明顯的優勢，并且在治療8周和16周時一般功能狀況和總體健康狀況上，均較單用支持治療組有統計學意義上的明顯改善。NCIC CTG 和AGITG CO. 17研究表明，與單用最佳的支持治療相比，西妥昔單抗顯著延長了患者的OS、PFS,提高了腫瘤的ORR，并且明顯改善了患者的生活質量。西妥昔單抗是在mCRC的治療中第一個能使生存獲益并改善生活質量的生物靶向藥物。

在初治患者中的臨床研究

　　由于西妥昔單抗與化療聯用能提高二線和（或）三線患者的腫瘤緩解率且未增加毒性反應，這使研究者們有理由相信西妥昔單抗與化療聯用很有可能在一線治療中使晚期轉移結直腸癌患者獲得生存受益。

　　CRYSTAL研究是在EGFR陽性的mCRC患者中比較西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案一線治療療效的大型的多中心Ⅲ期臨床研究。該研究共入組了1217例患者，這些患者隨機接受西妥昔單抗聯用FOLFIRI方案（西妥昔單抗初始劑量400 mg/m2，以后250 mg/m2，每周一次；伊立替康180 mg/m2，葉酸400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2靜脈推注，2400 mg/m2靜滴46小時，每2周一次）或單用FOLFIRI方案治療。研究的主要終點指標是無進展生存時間（PFS），次要終點是總生存時間（OS）、緩解率（RR）、疾病控制率和安全性。結果顯示，聯合組中位PFS明顯優于單用化療組（8.9月vs 8.0月，HR= 0.851; 95% CI，0.726~0.998，P= 0.0479）。聯用西妥昔單抗后，緩解率也明顯提高（46.9% vs 38.7%，P= 0.005）。治療總體上耐受良好，最常見的3/4級不良事件是中性粒細胞減少（聯合組26.7%，單用化療組23.3%）、腹瀉（分別是15.2%和10.5%）和皮膚反應（分別是18.7%和0.2%）。

　　CRYSTAL研究表明，在FOLFIRI方案中加入西妥昔單抗，可以顯著提高mCRC一線治療的緩解率，延長PFS，腫瘤進展的相對風險下降了約15%。該研究有關生存資料的隨訪、生活質量評價和分子標記物的評估正在進行中。

　　目前的研究表明，在FOLFIRI方案中加入西妥昔單抗，可以顯著提高mCRC一線治療的緩解率，延長PFS；西妥昔單抗聯合伊立替康做為mCRC的二線治療可以顯著延長無進展生存時間（PFS），提高緩解率（RR），并且降低腫瘤進展的風險；在三線治療中，西妥昔單抗與單用最佳的支持治療相比，顯著延長了患者的OS和PFS，提高了腫瘤的ORR，并且明顯改善了生活質量，患者耐受性良好。

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