立可林(亞葉酸鈣注射液)

【立可林適應癥】
亞葉酸鈣在治療確定由葉酸缺乏所致的巨幼細胞貧血方面有良好效果。此疾病主要見于嬰幼兒，妊娠期間，吸收不良綜合征，肝病，口炎性腹瀉和營養不良。對于某些疾病，亞葉酸鈣的療效并不優于葉酸。在減少葉酸拮抗劑毒性或在必要時阻止其起效方面，亞葉酸鈣也有良好效果。

【立可林用法用量】
亞葉酸鈣可以口服或胃腸外使用（包括肌肉注射、靜脈注射或靜脈輸注）。亞葉酸鈣不能用于鞘內注射。當用于靜脈輸注時，應將亞葉酸鈣稀釋于1L的5％葡萄糖注射用水或生理鹽水中。溶解后在2-8℃條件下可以保存24小時。為避免細菌污染，建議配制后盡快使用。建議空腹或禁食狀態下口服藥物，因為口服藥物的生物利用度只在禁食患者中進行過研究。
用于治療葉酸拮抗劑過量時，亞葉酸鈣應盡早使用。二者之間的時間間隔越長，亞葉酸鈣拮抗毒性的效力越弱。
為確定使用亞葉酸鈣的最佳劑量和時間，有必要監測血清氨甲蝶呤濃度。由于第3間隙積聚（如腹水，胸水），腎功能不全或不正確水化，可能會導致氨甲蝶呤的排泄延遲。此時應使用更高劑量的亞葉酸鈣，或延長其使用時間。由于吸收飽和，口服劑量不建議超過25mg。口服劑量高于25mg時，建議更換為靜脈使用。
實驗室檢查：甲氨蝶呤治療后（包括甲氨蝶呤過量或排泄受損時），應該每24小時測定血清肌酐和甲氨蝶呤的水平。根據這些實驗室結果調整亞葉酸鈣的劑量。

甲氨蝶呤后的亞葉酸鈣解救
靜脈輸注甲氨蝶呤12-15g/m2（4小時以上，見甲氨蝶呤的產品說明）后推薦使用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣解救的劑量為15mg/次（約10mg/m2），每6小時1次，在甲氨蝶呤使用24小時后開始進行，總共10次。當有胃腸道反應，惡心或嘔吐時，亞葉酸鈣應腸道外給予。
至少每天測定1次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。持續使用亞葉酸鈣、進行水化和堿化尿液（尿PH大于等于7）直到甲氨蝶呤濃度降至5×10-8M以下（0.05微摩爾）。以下為調整亞葉酸鈣劑量或延長亞葉酸鈣解救的用法指南。
臨床情況/實驗室檢查：
甲氨蝶呤正常排泄：使用24小時后血清甲氨蝶呤的濃度約為10微摩爾，48小時后1微摩爾，72小時后低于0.2微摩爾。亞葉酸鈣使用劑量和時間：每6小時口服、靜脈或肌注15mg，共60小時（甲氨蝶呤開始使用24小時后開始，總共10次。）
甲氨蝶呤排泄延遲：在使用72小時后血清甲氨蝶呤濃度仍高于0.2微摩爾，96小時后仍高于0.05微摩爾。亞葉酸鈣使用劑量和時間：繼續每6小時口服、靜脈或肌注15mg，直至甲氨蝶呤濃度降到0.05微摩爾以下。
甲氨蝶呤排泄延遲的患者可能會出現可逆性腎功能衰竭。亞葉酸鈣解救的合理進行需要對這些患者繼續進行水化和堿化尿液，并密切監測水、電解質情況，直到血清甲氨蝶呤濃度降至0.05微摩爾以下以及腎功能衰竭糾正以后。
一些患者有甲氨蝶呤排泄一場或腎功能異常，雖沒有上述情況嚴重，但也應引以重視。這些異常可以伴隨有嚴重的甲氨蝶呤毒性作用。如果出現嚴重的毒性作用，亞葉酸鈣解救應再繼續24小時（84小時內共14次）。當有實驗室指標異常或出現毒性作用時，應考慮到患者有同時使用與甲氨蝶呤有相互作用的其他藥物的可能。（例如，一些影響甲氨蝶呤排泄或與血漿蛋白結合的藥物）。
注意：以上建議使用的劑量并不適用于高劑量甲氨蝶呤治療。高劑量甲氨蝶呤治療只能在有必需設備的醫院內由有資格的專家進行。并隨時可以查閱近期文獻。

甲氨蝶呤排泄受損或藥物過量
甲氨蝶呤過量后亞葉酸鈣解救應盡快使用，如果存在排泄延遲，甲氨蝶呤使用后24小時內也應使用。亞葉酸鈣10mg/m2，靜脈、肌注或口服，每6小時1次直至血清甲氨蝶呤濃度低于1PM。如果有胃腸道中毒表現，惡心或嘔吐時，則應胃腸外應用亞葉酸鈣。每24小時應測定血清肌酐和甲氨蝶呤濃度。如果24小時血清肌酐較基礎值升高50％或甲氨蝶呤濃度高于5×10-6M，或48小時高于9×10-7M，亞葉酸鈣的劑量應增加為100mg/m2，每3小時靜脈使用1次，直至甲氨蝶呤濃度低于10-8M。
水化（3L/天）和用碳酸氫鈉堿化尿液應同時進行。根據尿液PH值調整碳酸氫鈉的劑量，尿液PH應該在7以上。

治療巨幼細胞貧血
胃腸外使用：每天最大量1mg。無證據顯示1mg/天以上劑量的藥效會高于1mg/天；而且使用劑量超過1mg時，亞葉酸近似以對數方式從尿液中排泄。
口服使用：每日劑量5-15mg。

治療乙胺嘧啶過量
乙胺嘧啶治療弓形蟲病時的劑量比治療瘧疾時的高10-20倍，已接近中毒劑量。因為亞葉酸鈣不能被原蟲利用，使用乙胺嘧啶同時予亞葉酸鈣不會影響該藥的治療效果。通常劑量為肌注，3-9mg/天，共3天或直至血小板和白細胞計數達到安全水平。

【立可林注意事項】
亞葉酸鈣只能與葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤或氟脲嘧啶類，如5-氟尿嘧啶）合并使用，并且應在對腫瘤化療藥物使用有經驗的醫師指導下使用。
如果患者可能會出現嘔吐或不吸收亞葉酸鈣時，建議胃腸道外用藥。
由于亞葉酸鈣注射液含有鈣離子，靜脈注射時每分鐘不超過160mg。
亞葉酸鈣可能會加強氟尿嘧啶的毒性。曾報道有同時接受亞葉酸鈣和氟脲嘧啶治療的老年患者，因嚴重小腸結腸炎、腹瀉和脫水而死亡。
有些患者會伴隨出現粒細胞缺乏和發熱，但并非所有患者都出現。
接受亞葉酸鈣治療的腫瘤患者中罕有癲癇和/或暈厥的出現，通常見于同時使用氟脲嘧啶類藥物，而且絕大多數為有中樞轉移的病例。由于有3例病例再次使用亞葉酸鈣后神經系統癥狀復發，這種情況下不建議繼續使用亞葉酸鈣。
不建議同時使用葉酸拮抗劑和亞葉酸鈣，因為葉酸拮抗劑的效果會被減弱或完全抑制。亞葉酸鈣對于甲氨蝶呤的非血液系統毒性無對抗作用，例如由藥物和/或代謝產物沉積所致的腎臟毒性。
甲氨蝶呤不適于治療惡性貧血和由于維生素B12缺乏所致的貧血。血液系統癥狀可能會減輕，但神經系統癥狀會加重。

【立可林禁忌】
對立可林過敏者禁用；惡性貧血和因維生素B12缺乏時引起的貧血者禁用。

【立可林性狀】
立可林為微黃色的澄明液體。

【立可林有效期】
24個月

【立可林批準文號】
注冊證號H20070192

【立可林生產企業】
MAYNEPHARMAPTYLTD.