西妥昔單抗用于復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌(SCCHN)一線治療

來源： 2007CSCO年會報道作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/9/21 11:07:00

手術(shù)和放療是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。序貫或同步放化療是局部晚期疾病治療的新選擇，特別是對于腫瘤不能切除者，誘導(dǎo)化療具有重要意義。對于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（SCCHN），順鉑/5-Fu（PF）方案仍是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。與最佳的支持治療相比，以順鉑為基礎(chǔ)的化療可以延長10周的生存期，緩解率約為30%。直到西妥昔單抗引入到SCCHN的治療中，晚期SCCHN的療效才出現(xiàn)了明顯的改善。

聯(lián)合放療用于局部晚期SCCHN

Bonner等在2006年ASCO會議上發(fā)表了一項(xiàng)比較單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚SCCHN的隨機(jī)臨床研究。此項(xiàng)國際Ⅲ期臨床研究入組了424 例Ⅲ/Ⅳ 期無轉(zhuǎn)移、病灶可測量的口咽、喉咽以及喉部鱗狀細(xì)胞癌患者。入組條件還包括患者KPS評分60分以上以及肝、腎功能正常。既往有癌癥病史或近3年內(nèi)接受過化療者，以及接受過頭頸部癌手術(shù)或放療者不能入組。入組患者均需提取腫瘤標(biāo)本進(jìn)行EGFR 免疫著色檢測，但檢測結(jié)果不作為入組條件。局部晚期頭頸部鱗癌患者隨機(jī)分入單用高劑量放療組(213例)或高劑量放療聯(lián)合西妥昔單抗組(211 例)，西妥昔單抗的初始劑量為400mg/m2,之后在放療期間為250mg/m2每周使用。研究的主要終點(diǎn)為疾病的局部控制時間，次要終點(diǎn)為總生存、無進(jìn)展生存（PFS）、有效率以及安全性。

在疾病局部控制方面，中位局部控制時間西妥昔單抗聯(lián)合放療組為24.4個月，而單用放療組為14.9個月(局部進(jìn)展或死亡的風(fēng)險比為 0.68，P =0.005)。在總生存方面，當(dāng)中位隨訪時間為54.0個月時，聯(lián)合治療組的中位生存期為49.0個月，單用放療組的為29.3個月(死亡風(fēng)險比為 0.74，P=0.03)。在無進(jìn)展生存方面，聯(lián)合治療組的無進(jìn)展生存期為17.1個月，單用放療組的為12.4個月(疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險比為0.70，P =0.006)，2年無進(jìn)展生存率兩組分別為46%和37%。毒性反應(yīng)方面，除痤瘡樣皮疹和輸液反應(yīng)外，兩組3度或3度以上毒性反應(yīng)（包括黏膜炎）的發(fā)生率無顯著差異。毒性反應(yīng)方面，除痤瘡樣皮疹和輸液反應(yīng)外，兩組3度或3度以上毒性反應(yīng)（包括黏膜炎）的發(fā)生率無顯著差異。

以上結(jié)果明確顯示，高劑量放療聯(lián)合西妥昔單抗治療局部進(jìn)展期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌能在不增加放療相關(guān)毒性反應(yīng)的基礎(chǔ)上顯著提高局部控制時間、無進(jìn)展生存期和中位生存期，降低了死亡率。正是由于這一具有劃時代意義的研究結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗聯(lián)合放療用于局部進(jìn)展期頭頸部鱗癌。

聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性SCCHN一線治療

2007年ASCO年會上報告了另一項(xiàng)III期隨機(jī)對照研究一線治療復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性SCCHN-EXTREME研究結(jié)果（摘要6091）。該研究入組的患者是不適于局部治療的Ⅲ/Ⅳ期復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性SCCHN，總共400多例患者隨機(jī)分入兩個治療組。聯(lián)合組：西妥昔單抗（首劑400 mg/m2，隨后250 mg/m2每周）＋順鉑（100 mg/m2靜脈d1）或卡鉑（AUC 5，d1）＋5-FU（1000mg·m-2·d-1連續(xù)靜點(diǎn)，d1-4），3周為一周期。最大化療周期數(shù)為6，若6個周期的化療結(jié)束時腫瘤仍然緩解，則給予西妥昔單抗單藥繼續(xù)維持治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。單用化療組：順鉑或卡鉑＋5-FU，劑量同聯(lián)合組。研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存時間（PFS）、緩解率、疾病控制率、安全性和生活質(zhì)量。隨機(jī)分組時的分層因素包括既往化療史（入組時間距末次化療結(jié)束至少6個月）、KPS評分（< 80或≥80）。總共有442例患者進(jìn)入研究，聯(lián)合組222例，單用化療組220例。生存結(jié)果顯示，在以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療方案中加入西妥昔單抗能給患者帶來明顯的生存獲益，單用化療組的中位生存期是7.4月，而西妥昔單抗組是10.1月（P= 0.036）。這是迄今為止在Ⅲ期研究中觀察到的、在復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性SCCHN患者中所取得的最好的生存結(jié)果，而在其他研究中，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN患者的中位生存期僅為6個月。

用于鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性SCCHN二線治療

復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者的預(yù)后較差，一線治療失敗者目前尚無有效治療方案。因此，急需新的藥物以滿足這部分患者的治療需求。

一項(xiàng)回顧性研究將330例鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者使用西妥昔單抗(首劑400 mg/m2，之后每周250 mg/m2）治療的療效與一項(xiàng)關(guān)于151例接受各種二線治療的SCCHN患者的回顧性分析研究（Leon et al. Proc ASCO2003）中的療效進(jìn)行了比較。330例西妥昔單抗治療的患者分別來源于3項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，其中2 項(xiàng)為西妥昔單抗聯(lián)合鉑類治療（n=96，n=131），1項(xiàng)為西妥昔單抗單藥治療（n=103）。

結(jié)果顯示，在使用西妥昔單抗治療的患者中，西妥昔單抗單藥治療的有效率為13%，中位生存期為5.9月；西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/卡鉑的有效率為10%，中位生存期為6.1個月；西妥昔單抗聯(lián)合順鉑的有效率為10%，中位生存期為5.2個月。而歷史對照組的數(shù)據(jù)顯示，有效率為3%，中位生存期為3.4個月。西妥昔單抗在鉑類治療失敗的SCCHN中達(dá)到的6個月的中位生存期與既往一線治療取得的療效相似，較歷史對照組延長了2.5個月。在西妥昔單抗的3項(xiàng)研究中，西妥昔單抗耐受性良好，最常見的副反應(yīng)為皮膚反應(yīng)，發(fā)生率為69%～72%（3/4度者為1%～3%），嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生率為0%～3%。

以上結(jié)果提示，在鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性 SCCHN中，西妥昔單抗治療療效明確，單藥療效與聯(lián)合鉑類的療效類似且具有更好的耐受性，是一種具有良好前景的新選擇。聯(lián)合紫杉醇/卡鉑用于誘導(dǎo)化療，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，47例初治的SCCHN患者接受紫杉醇（135mg/m2）+卡鉑（AUC 2）+西妥昔單抗（400/250 mg/m2）每周一次的誘導(dǎo)化療，共治療6周，結(jié)果顯示，原發(fā)灶CR 81%、PR 19%、有效率100%；淋巴結(jié)CR 27%、PR 70%、有效率97%；3/4度不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減（34%）、皮膚反應(yīng)（47%）和超敏反應(yīng)（4%）。由此可見，西妥昔單抗聯(lián)合化療用于SCCHN誘導(dǎo)治療具有確切的療效及良好的安全性，為今后大規(guī)模的研究提供了依據(jù)。

總之，西妥昔單抗的出現(xiàn)對于SCCHN的治療具有劃時代的意義。目前的研究表明對于初治的局部晚期Ⅲ/Ⅳ期SCCHN患者，與既往標(biāo)準(zhǔn)治療（單用放療）相比，西妥昔單抗聯(lián)合放療能使患者生存期延長近一倍；對于不適于局部治療的Ⅲ/Ⅳ期復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性SCCHN，一線治療使用化療聯(lián)合西妥昔單抗能明顯改善中位生存時間；而對于既往無有效治療的鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性 SCCHN，西妥昔單抗單藥亦能顯著延長患者生存期；此外，西妥昔單抗聯(lián)合化療用于SCCHN的誘導(dǎo)治療也顯示出良好的前景。我們相信，在不遠(yuǎn)的將來，西妥昔單抗在SCCHN的治療中將具有不可替代的地位。

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