復(fù)方苦參注射液聯(lián)合FOLFOX7方案化療治療大腸癌

　　[摘要] 目的：評(píng)價(jià)復(fù)方苦參注射液在大腸癌術(shù)后化療中的作用。 方法：入選2008年1月-2010年9月在我院行手術(shù)治療的52例大腸癌患者，隨機(jī)分為兩組。治療組28例，采用FOLFOX7方案化療同時(shí)加用復(fù)方苦參注射液；對(duì)照組24例，單用FOLFOX7方案化療進(jìn)行治療。觀察兩組患者的臨床療效、生存質(zhì)量、疼痛的改善情況、免疫功能、肝功能和白細(xì)胞的變化等。結(jié)果：治療組近期療效和生存質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；肝功能損害和白細(xì)胞降低較對(duì)照組明顯減少（P＜0.01）；治療后白細(xì)胞介素-2（IL-2）顯著升高（P＜0.01），而IL-10顯著下降（P＜0.01）。結(jié)論：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合FOLFOX7方案化療在治療大腸癌患者中取得了較好的近期療效，能提高患者的生存質(zhì)量，改善肝功能損害和外周血白細(xì)胞降低，提高機(jī)體的免疫功能。

　　近年來(lái)，結(jié)腸癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。結(jié)腸癌切除手術(shù)的增加以及化療方案的規(guī)范化，使得化療的效果和不良反應(yīng)受到越來(lái)越廣泛的重視。本研究為前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，旨在比較FOLFOX7方案聯(lián)合復(fù)方苦參注射液與單用FOLFOX7方案在大腸癌術(shù)后化療中的療效，報(bào)道如下。

　　資料與方法
　　1 臨床資料
　　2008年1月-2010年8月在我院行手術(shù)治療（結(jié)腸癌根治術(shù)和直腸癌根治術(shù)）的52例大腸癌患者，隨機(jī)分為兩組。治療組28例，給予FOLFOX7方案化療同時(shí)加用復(fù)方苦參注射液；年齡38~76歲，平均56歲；Dukes分期為A期4例、B期22例、C期2例。對(duì)照組24例，單用FOLFOX7方案化療；年齡42~74歲，平均58歲；Dukes分期為A期4例、B期18例、C期2例。所有病例均經(jīng)術(shù)后病理切片確診；Karnofsky（Ks）評(píng)分均＞60分；治療前心、肝、腎功能基本正常；無(wú)明顯合并癥。兩組患者年齡、性別、Dukes分期方面均具有可比性。

　　2 治療方法
　　治療組：FOLFOX7方案+靜脈滴注復(fù)方苦參注射液（山西振東藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支5mL，批號(hào)：20080110）20 mL，qd，5d為一個(gè)周期，2個(gè)周期為1療程。FOLFOX7方案：奧沙利鉑130mg•m-2，d1靜脈滴注3 h；亞葉酸鈣400mg•m-2，d1靜脈滴注2h；氟尿嘧啶2400mg•m-2，靜脈持續(xù)滴注46h；14d為1周期重復(fù)。對(duì)照組：?jiǎn)斡肍OLFOX7方案進(jìn)行化療。完成兩個(gè)療程后，評(píng)定療效。

　　3 觀察項(xiàng)目和檢測(cè)方法
　　3.1 療效評(píng)價(jià) 按照WHOU實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無(wú)變化（NC）和進(jìn)展（PD）。CR+PR為有效。
　　3.2 生存質(zhì)量按卡式記分標(biāo)準(zhǔn) 改善：治療后較治療前增加≥10分；穩(wěn)定：變化＜10分；降低：下降≥10分。治療期間每周觀察記錄1次。
　　3.3 肝功能及白細(xì)胞檢測(cè) 患者化療前1d及化療結(jié)束后1d抽空腹血，用AU 2700全自動(dòng)生化檢測(cè)儀（日本奧林巴斯）進(jìn)行檢測(cè)。
　　3.4 免疫功能檢測(cè) 患者化療前1d及化療2周期結(jié)束后1d空腹取肘靜脈血2mL，以30例本院健康體檢者抽清晨空腹血作為對(duì)照，用DETA-K2抗凝，分離出血漿，用MULTISKANMK3型酶標(biāo)儀（芬蘭THERMO LABSYSTEMS公司）檢測(cè)IL-2和IL-10的濃度。

　　4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
　　所有數(shù)據(jù)均用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異顯著性檢驗(yàn)計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，療效比較實(shí)用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

　　結(jié)果
　　1 療效評(píng)價(jià)
　　治療組完全緩解6例，部分緩解14例，無(wú)變化7例，進(jìn)展1例，有效20例；對(duì)照組完全緩解4例，部分緩解8例，無(wú)變化10例，進(jìn)展2例，有效12例。兩組有效率有顯著性差異（P＜0.05）。見(jiàn)表1。
　　表1 兩組治療效果比較
　　組別 n CR PR NC PD CR+PR 有效率%
　　對(duì)照組 24 4 8 10 2 12 50
　　治療組 28 6 14 7 1 20 71.4a
　　與對(duì)照組比較，a：P＜0.05，下同

　　2 生存質(zhì)量
　　治療組改善8例，穩(wěn)定13例，降低7例；對(duì)照組改善2例，穩(wěn)定12例，降低10例。治療組與對(duì)照組的生存質(zhì)量改善情況有顯著性差異（P＜0.05）。見(jiàn)表2.
　　表2 兩組生存質(zhì)量比較
　　組別 n 改善 穩(wěn)定 下降 有效率%
　　對(duì)照組 24 2 12 10 58.3
　　治療組 28 8 13 7 75.0a

　　3 肝功能及白細(xì)胞的變化
　　治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高3例；對(duì)照組ALT升高12例；兩組有顯著性差異（P＜0.05）。治療組化療后白細(xì)胞低于4×109•L-1者2例；對(duì)照組20例；兩組比較有顯著性差異。說(shuō)明復(fù)方苦參注射液有較好的保護(hù)骨髓造血功能，可改善化療所引起的外周血白細(xì)胞減少。

　　4 免疫功能的變化
　　健康體檢者IL-2與IL-10的濃度分別為（72.3±6.89）和（213.26±10.04）ng•L-1，兩組治療前IL-2與IL-10濃度相比無(wú)顯著性差異，治療后IL-2均顯著升高，而IL-10均顯著下降，兩組治療前后與健康體檢者比較均有顯著性差異。見(jiàn)表3。
　　表3 兩組化療前后細(xì)胞因子濃度檢測(cè)結(jié)果比較 ng•L-1 ， ±s
　　組別 n IL-2 IL-10
　　治療前 治療后 治療前 治療后
　　對(duì)照組 28 41.03±5.04 52.76±5.78b 361.74±13.31 302.78±11.32b
　　治療組 24 42.38±4.99 65.50±6.51ab 356.50±12.53 285.88±9.91ab
　　健康體檢者 30 72.30±6.89 213.26±10.04
　　與對(duì)照組比較，a：P＜0.05；與健康體檢者比較，b：P＜0.05

　　討論
　　復(fù)方苦參注射液是從中藥苦參、白土苓中提取精制而成的中藥制劑，主要成分為苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿和皂苷等。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可通過(guò)影響端粒酶的作用，直接殺滅惡性腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化以及促進(jìn)凋亡；可顯著提高細(xì)胞免疫功能，對(duì)自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞亞群作用明顯，是良好的免疫調(diào)節(jié)劑；對(duì)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附具有明顯的抑制作用，并可明顯抑制CD44和CD49黏附因子的表達(dá)；還可以降低內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的完整，阻斷腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)的黏附，從而減少腫瘤轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合FOLFOX7不但能改善近期治療，而且對(duì)化療藥物有明顯的減毒作用，從而改善患者的生存質(zhì)量。

　　免疫功能是機(jī)體的重要功能，免疫系統(tǒng)異常或失調(diào)將導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，特別是對(duì)于惡性腫瘤患者。化療是腫瘤患者術(shù)后重要措施，化療會(huì)對(duì)機(jī)體免疫功能造成一定程度的影響，及時(shí)了解腫瘤患者免疫功能狀態(tài)對(duì)合理制定化療方案、了解治療的效果及掌握治療時(shí)機(jī)都具有重要意義。IL-2是機(jī)體最重要、最強(qiáng)有力的Th1型細(xì)胞生長(zhǎng)因子，它是保障機(jī)體正常免疫功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。IL-10是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中一種重要的免疫抑制因子，屬Th2型細(xì)胞生長(zhǎng)因子。腫瘤細(xì)胞分泌IL-10，其通過(guò)抑制機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫，使腫瘤發(fā)生逃逸而得以發(fā)展。隨著腫瘤的惡化，IL-10的水平進(jìn)一步升高，從而加重腫瘤的惡化。本研究對(duì)大腸癌患者外周血IL-2和IL-10的含量進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果顯示，IL-10水平升高而IL-2含量下降在患者中普遍存在，說(shuō)明惡性腫瘤患者體內(nèi)的Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，存在Th1/Th2比值降低的現(xiàn)象，進(jìn)一步證實(shí)惡性腫瘤患者體內(nèi)細(xì)胞免疫功能低下，處于抑制狀態(tài)，有利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

　　化療究竟是增強(qiáng)了腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能還是加重了免疫抑制是近年來(lái)討論的熱點(diǎn)。化療藥物可以逆轉(zhuǎn)Th1/Th2比值的降低，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。黃琳等研究表明，復(fù)發(fā)苦參注射液具有降低化療藥物的毒性、減輕化療后骨髓抑制、增強(qiáng)患者免疫功能的作用。本研究結(jié)果亦表明化療可增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫功能，且化療聯(lián)合復(fù)方苦參治療的效果更顯著，雖然較健康對(duì)照組有差異，但仍提示復(fù)方苦參可顯著提高患者細(xì)胞免疫功能。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，氧化苦參堿對(duì)腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖本身有一定的抑制作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖也具有較強(qiáng)的抑制作用。而且，氧化苦參堿還具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、激活細(xì)胞膜腺苷酸環(huán)化酶、誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體藥物代謝酶以及清除自由基等作用，而且在四氯化碳及D-氧基半乳糖實(shí)驗(yàn)性損傷中均觀察到肝保護(hù)作用。有研究顯示，苦參堿能有效降低大鼠血清丙氯酸轉(zhuǎn)移酶含量。我們咋化療的同時(shí)應(yīng)用復(fù)方苦參注射液來(lái)預(yù)防肝損害，取得了較好的療效，治療組肝損傷的發(fā)生率為10.7%，而對(duì)照組為50%，二者之間有顯著差異，而且治療組無(wú)明顯不良反應(yīng)。這表明復(fù)方苦參能保護(hù)肝細(xì)胞，減少肝細(xì)胞壞死作用，有效改善化療所引起的肝功能異常。

　　綜上所述，復(fù)方苦參聯(lián)合化療在治療大腸癌患者中取得較好的近期療效，能提高患者的生存質(zhì)量，改善肝功能損害和外周血白細(xì)胞降低以及提高機(jī)體的免疫功能。但是，聯(lián)合治療是否能提高大腸癌患者的長(zhǎng)期生存率及其相關(guān)作用的分子機(jī)制等尚需進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究，臨床療效則需要大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。（來(lái)源：中國(guó)新藥雜志 2012年第21卷第17期 《復(fù)方苦參注射液聯(lián)合FOLFOX7方案化療治療大腸癌》汪佳明，任紅梅）

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