替吉奧膠囊臨床研究進展

來源：中國現代醫生作者：劉江華瀏覽：發布時間：2009/11/23 9:00:00

[摘要] 替吉奧膠囊是替加氟及優福定的升級換代產品，其療效明顯優于替加氟、優福定和5-氟尿嘧啶，目前已作為用于治療胃癌、頭頸部癌和多種晚期轉移癌等的一線治療藥物。本品毒副作用小，療效確切，給藥方便，可取得良好的效益。

    胃癌是我國主要惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中占首位。每年死亡約16萬人，占惡性腫瘤死亡的23.03%。自上世紀60 年代以來，5-氟尿嘧啶一直是治療胃腸道惡性腫瘤的基礎用藥。目前絕大多數治療胃腸道腫瘤的規范方案中均包含5-氟尿嘧啶或其衍生物。為了進一步提高5-氟尿嘧啶的療效，降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，國內外制藥企業進行了一系列改進，開發出數種療效更好、毒副作用更小的5-氟尿嘧啶衍生物或復方制劑產品。替加氟和優福定均已先后上市。
    1 替加氟
    替加氟是5-氟尿嘧啶的衍生物，在體內經肝臟活化逐漸轉變為5-氟尿嘧啶而起抗腫瘤作用。能干擾和阻斷DNA、RNA 及蛋白質合成，主要作用于S 期，是抗嘧啶類的細胞周期特異性藥物，其作用機理、療效及抗瘤譜與5-氟尿嘧啶相似，但作用持久，吸收良好，毒性較低。本品毒副作用小，毒性僅為5-氟尿嘧啶的1/4～1/7，化療指數為5-氟尿嘧啶的2 倍，慢性毒性實驗中未見到嚴重的骨髓抑制，對免疫的影響較輕微。
    主要治療消化道腫瘤，對胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。替加氟口服后經胃腸道吸收，1～3h 血中濃度達最高峰，吸收良好，給藥后2h作用達最高峰，持續時間較長，為12～20h。血漿半衰期t1/2為5h，靜注后均勻地分布于肝、腎、小腸、脾和腦，以肝、腎中的濃度為最高。由于本品具有較高的脂溶性，可通過血腦屏障，在腦脊液中濃度比5-氟尿嘧啶高。本品經肝臟代謝，主要由尿和呼吸道排出，給藥后24h 內由尿中以原形排出23%，由呼吸道以CO2 形式排出55%。
各種不良反應等均與5-氟尿嘧啶相同，如胃腸道反應，可能出現惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退，停藥后可消失；輕度骨髓抑制，白細胞和血小板減少；乏力、寒顫、發熱、頭痛、眩暈、運動失調、皮膚瘙癢、色素沉著、粘膜炎及注射部位血管疼痛等。
    為了進一步提高替加氟的療效，降低其毒副作用，國內、外企業在80 年代初又開發上市了含尿嘧啶的替加氟復方——尿嘧啶替加氟片（亦稱優福定UFT）。
    2 優福定
    優福定是日本研制的一種口服化療藥物，由替加氟和尿嘧啶按1︰4 的比例混合制成的復方制劑。1978 年日本滕井節郎報道，將替加氟與尿嘧啶聯合給藥，實驗動物腫瘤組織內的5-氟尿嘧啶濃度比單用替加氟的濃度為高。
優福定其治療作用與替加氟相同，其中的替加氟組分在體內逐漸轉變為5-氟尿嘧啶而起干擾、阻斷DNA、RNA 及蛋白質合成，抑制癌細胞生長；尿嘧啶可抑制5-氟尿嘧啶在腫瘤組織中的分解，因而可相對地提高氟尿嘧啶的濃度。優福定給藥后4h，腫瘤和血中5-氟尿嘧啶濃度的比值可達23，腫瘤中5-氟尿嘧啶的濃度最高，遠比其他正常組織如脾、肺、腦、肌肉、骨髓、肝、胸腺、腎及睪丸組織中要高。此外，5-氟尿嘧啶主要在肝臟中及部分在腫瘤組織中分解，加尿嘧啶后，在腫瘤組織中只有微量分解，可能與腫瘤中5-氟尿嘧啶的磷酸化產物較多有關。尿嘧啶組分是起到阻斷替加氟的降解作用，可特異性地提高腫瘤組織中5-氟尿嘧啶及其活性代謝物質的濃度。
    優福定的臨床藥理與替加氟相似，適應證與5-氟尿嘧啶相同。對消化吸收系統癌、乳腺癌及甲狀腺癌等有較好的療效。防止癌癥術后復發擴散和轉移�？诜樟己茫锢枚雀撸胨テ陂L。在腫瘤組織中活性代謝物濃度高，有效濃度維持時間長。給藥方便，副作用輕微。能明顯改善消化道癌癥患者的自覺癥狀：減輕疼痛，增強食欲，精神好轉，腫瘤縮小，從而延長生存期。可與多種抗癌藥物進行聯合化療，也是術后和晚期病人的首先化療藥物。國內文獻報道，將優福定試用于289例各種癌癥，療效較好的為胃癌、大腸癌、乳腺癌和食管癌，有效率分別為30.6%，50.0%，34.6%和23.1%。與絲裂霉素聯合應用治療晚期胃癌，有效率可達54.3%～56.9%。已成為日本和我國廣泛應用的重點方案。與阿霉素、平陽霉素聯合應用治療食管癌也有較好的療效。該藥相對說來治療指數較高，主要在日本和我國使用。2003年，日本學者對直腸癌患者的臨床研究發現，口服化療藥物優福定能阻礙腫瘤組織血管生長，有助于控制癌細胞擴散。優福定可使直腸癌患者的體內與腫瘤組織周圍血管相連的毛細血管少50%。2004年，英國雜志報道，優福定作為輔助化療，可改善完全切除的I 期肺部腺癌病人的生存。非小細胞肺癌病人在完全切除后，聯合口服尿嘧啶和替加氟，可延長生存時間。
    不良反應與替加氟相同，主要為消化道反應及骨髓抑制。輕度骨髓抑制表現為白細胞和血小板減少。輕度胃腸道反應以食欲減退、惡心為主，個別病人可出現嘔吐、腹瀉和腹痛，停藥后可消失。消化道反應較替加氟略重，但對血像影響輕微。其他反應有乏力、寒顫、發熱、頭痛、眩暈、運動失調、皮膚瘙癢、色素沉著、粘膜炎等。
    3 替吉奧膠囊
    替吉奧膠囊是一種類似于且優于“優福定”（替加氟+ 尿嘧啶）的口服復方抗腫瘤藥，由日本大鵬藥品工業株式會社開發，于1999 年3 月上市。替吉奧膠囊是以替加氟為主體，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強抗癌作用；再加入奧替拉西鉀保護胃腸粘膜，減少消化道反應。三者按摩爾比為為1︰0.4︰1 制成的口服膠囊制劑，用于胃癌、結腸直腸癌及頭頸部腫瘤的治療。
    替加氟是5-氟尿嘧啶的前藥，可在小腸吸收，具有優良的口服生物利用度和緩釋能力。當替加氟進入人體后，可在肝臟線粒體P-450 代謝酶系的作用下轉變為5-氟尿嘧啶。
    吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的可逆競爭性抑制劑，在抑制能力上面強于尿嘧啶180倍，可允許高濃度的5-氟尿嘧啶通過代謝途徑產生的代謝產物，抑制腫瘤組織中的DNA 合成，以及阻斷RNA 功能的而發揮抗腫瘤作用。當吉美嘧啶與替加氟聯用時，可在血漿中長期保持高濃度的5-氟尿嘧啶水平。在體外試驗中，可觀察到吉美嘧啶在人體腫瘤細胞中抑制5-氟尿嘧啶的降解，推測吉美嘧啶也可能在腫瘤中抑制二氫嘧啶脫氫酶。此外，二氫嘧啶脫氫酶的抑制可導致α-氟-β-丙氨酸聚集數量的降低，從而可以降低藥物如神經毒性等方面的毒性。
    奧替拉西鉀本身沒有抗腫瘤活性，也不作為藥物單獨使用�？蛇x擇性抑制胃腸道粘膜細胞中的催化酶——乳清酸磷酸核糖轉移酶，從而抑制5-氟尿嘧啶磷酸化轉變為5-氟尿嘧啶-5’-單磷酸酯這樣一個降解過程，因此可降低胃腸道毒性的發生。動物試驗中發現，在小腸中，5-氟尿嘧啶-5’-單磷酸酯的產生與5-氟尿嘧啶進入RNA 的能力降低了70%，而腫瘤組織和骨髓中的5-氟尿嘧啶-5’-單磷酸酯只降低了0～20%。這可能是與其他組織或血漿相比，奧替拉西鉀可大量的在胃腸道中聚集所導致的。奧替拉西鉀可競爭性抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶，以及抑制胃腸道中5-氟尿嘧啶磷酸化轉變為5-氟尿嘧啶-5’-單磷酸酯，使得胃腸道毒性大大降低。此外，氧嗪酸鉀還可降低胃腸道中5-氟尿嘧啶-5’-單磷酸酯形成5-氟-2’ -脫氧尿苷-5’-單磷酸鹽，因此可間接地維持替吉奧膠囊的活性，局部保護胃腸道，減小5-氟尿嘧啶引起的胃腸道毒性，如腹瀉與排便帶血等。
    在日本，替吉奧膠囊于1999年被批準用來治療晚期胃癌， 2001年被批準用來治療頭頸部癌癥，2003年被批準用來治療結直腸癌，2004年被批準用來治療非小細胞肺癌。多年的臨床應用證明，替吉奧膠囊是安全有效的抗癌藥物。據統計，日本目前晚期胃癌的化療，有80%以上的病例使用替吉奧膠囊，治療有效率可達44.6%。日本多篇文獻報道：治療胃癌28 例，有效率53.6%；替吉奧膠囊，對胃癌的有效率為46.5%。另有4 篇文獻報告90例，有效率38%，在單藥中有較高療效。胃癌是我國主要惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中占首位。每年死亡約16萬人，占惡性腫瘤死亡的23.03%。
    4 替吉奧膠囊的國內生產狀況及市場前景
    替吉奧膠囊是替加氟及優福定的升級換代產品，其療效明顯優于替加氟、優福定和5-氟尿嘧啶。在日本已將替吉奧膠囊作為一線藥物，用于治療胃癌、頭頸部癌和多種晚期轉移癌等。替吉奧膠囊的優點是毒副作用小于替加氟、優福定和5-氟尿嘧啶，口服給藥，方便臨床患者用藥。目前，今年不僅有由國內山東新時代藥業公司生產的替吉奧膠囊（商品名：維康達）上市銷售，而且在今年下半年日本大鵬藥業生產的替吉奧膠囊（商品名：愛斯萬）也已經在中國上市。因此替吉奧膠囊有望成為胃癌化療的一線用藥。

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