多吉美(索拉非尼)治療肝細胞癌最新研究進展

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/4/8 10:35:00

★多吉美（索拉非尼）：第一個FDA和STDA批準治療晚期腎癌、肝癌藥物

★多吉美（索拉非尼）：全新雙重機機制，唯一的多靶點多激酶抑制劑

★多吉美（索拉非尼）：迅速抑制腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤血管生成

★多吉美（索拉非尼）：顯著延長無疾病進展生存期（PFS）和總體生存期（OS）

★多吉美（索拉非尼）：84%的患者獲得臨床受益，76%的患者顯示腫瘤縮小

★多吉美（索拉非尼）：安全性高，耐受性良好，每日兩次口服，依從性好

編者按 9月20-21日下午,由拜耳醫藥保健有限公司聯合CSCO舉辦的肝癌專題論壇云集了國內外的肝癌治療領域著名專家,也吸引了眾多的參會者。會場上座無虛席,一些參會者只能站著聽會。其中來自意大利帕維亞IRCCS San Matteo大學醫院腫瘤內科和臨床前腫瘤學及藥物研發實驗室的Camillo Porta教授的報告“肝癌的靶向治療”引起了參會者的極大興趣,會后的討論非常激烈�，F摘取Porta教授演講的部分內容報道如下。

肝細胞癌流行病學與治療現狀

肝細胞癌(HCC)是全球第六位最常見的惡性腫瘤,是第三位最常見的腫瘤相關死亡原因。HCC通常為生長緩慢、潛伏期長的腫瘤,確診時常為晚期,其方案有限,包括手術切除、肝移植和局部消融,對化療藥物普遍具有耐藥性,5年生存率差,約為2%~16%。

大多數臨床試驗結果顯示晚期HCC全身化療的應答率低( 通常<20%),尚沒有全身化療方案在隨機對照試驗中顯示出生存受益,大量的毒性反應也限制了細胞毒性化療方案的使用。目前對晚期HCC最常用的試驗藥物是多柔比星(阿霉素),但其在肝功能不全患者中的使用受到限制。

索拉非尼治療HCC機制

Raf激酶在HCC中被激活并過度表達,RAF/MEK/ERK信號傳導通路在HCC生成中起重要作用。HCC可分泌大量促血管生成因子,包括血管內皮生長因子 (VEGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF)、胎盤生長因子 (PlGF)、轉化生長因子等等。

索拉非尼不僅是Raf激酶抑制劑,而且還是多激酶抑制劑,同時抑制VEGF受體(VEGFR)和其他激酶。索拉非尼同時靶向控制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成。臨床前研究提示索拉非尼有效誘導HCC異體移植瘤凋亡,Ⅱ期臨床研究表明,索拉非尼在晚期HCC,Child-Pugh肝功能分級A和B級的患者中顯示出明顯療效。

索拉非尼治療HCC的Ⅲ期研究(SHARP)

SHARP研究為國際多中心、安慰劑雙盲隨機對照Ⅲ期臨床研究。將至少有1個可測量病灶、無系統治療史、ECOG狀態評分0-2、Child-Pugh肝功能評分A級、病理確診的晚期HCC患者隨機分配進入索拉非尼400 mg bid治療組或安慰劑治療組。治療持續至出現放射學的腫瘤進展、癥狀進展或任何需要退出試驗的不良事件。

共有602例患者參與隨機化(索拉非尼組299例,安慰劑組303例)。根據對321例死亡事件(索拉非尼組143例,安慰劑組178例)的分析,索拉非尼組對安慰劑組的總生存(OS)危險比(HR)為0.69,這表明與安慰劑相比,索拉非尼顯著延長晚期HCC患者的總體生存達44%,并達到了提早判定療效所要求的有意義標準。索拉非尼組與安慰劑組中位OS分別為10.7個月及7.9個月,兩組間差別有顯著意義。

疾病進展時間(TTP)的HR(獨立研究判定)為0.58,與安慰劑組相比,索拉非尼組的中位TTP更長(5.5個月對2.8個月),疾病控制率(DCR)更高(43%對32%)

嚴重不良反應的發生率在索拉非尼組和安慰劑組間相似(52%對54%),最常見的3/4級不良反應分別為:腹瀉(11%對2%),手足皮膚反應(8%對1%),疲乏(10%對15%)以及出血(6%對9%)。

2007年8月27日,拜耳公司宣布,在亞太地區進行的一項索拉非尼與安慰劑對照治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究,獨立數據監察委員會按計劃對試驗數據進行審查時發現,索拉非尼可以顯著改善患者的OS、PFS和TTP。亞太地區Ⅲ期臨床研究結果與歐美國家SHARP試驗結果一致,提示索拉非尼治療肝癌的有效性和安全性適用于不同種族和地理區域的患者。

索拉非尼聯合治療方案

Richly等報告了一項索拉非尼+阿霉素治療34例對標準治療耐受的實體腫瘤患者(其中有4例HCC患者)的研究。結果顯示,在31例可評價患者中,1例達到 PR (3.2%),15例SD (48.4%),4例HCC患者全部達到SD,并維持索拉非尼治療1年以上。研究中出現的不良事件與各單藥的預期結果相似,藥物相關性嚴重不良事件均與阿霉素有關。目前正在進行一項評價索拉非尼 + 阿霉素聯合治療HCC的隨機雙盲安慰劑對照Ⅱ期試驗。

總結到目前為止,HCC的全身治療大多無效;血管生成和 Raf/MEK/ERK 傳導途徑在HCC的發病機制中具有關鍵性作用,靶向作用于這些傳導途徑是合理的治療策略;來自SHARP的資料表明索拉非尼可改善晚期HCC患者生存時間;索拉非尼是第一個對晚期、不能切除的HCC患者顯示出生存獲益的全身療法;索拉非尼用于聯合治療方案具有良好耐受性。

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