伊馬替尼治療的白血病患者何時換用TKI

　　【摘要】 慢性期慢性髓性白血病患者接受伊馬替尼一線治療后，雖然大部分患者可顯著獲益，但仍有相當比例的患者不能獲得滿意療效。如果患者未獲得滿意療效，則依然存在疾病進展風險。因此，對于伊馬替尼治療失敗或療效欠佳的患者，需要考慮轉換其他替代治療，以得到最大獲益。研究顯示伊馬替尼治療失敗的患者換用第2代TKI——尼洛替尼治療獲益顯著。本文綜述了伊馬替尼治療失敗的患者換用尼洛替尼后的療效并對換用時機進行探討。

　　第1代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）伊馬替尼（imatinib）的出現改變了慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）患者的治療模式，顯著延長了患者的生存時間。大部分CML慢性期（CML-CP）患者在接受伊馬替尼一線治療后能夠獲得良好療效，但是仍有部分患者未能達到預期療效。目前對于這部分患者，第2代TKIs如尼洛替尼（nilotinib）是主要的推薦治療。那么，在伊馬替尼治療后如果未能獲得滿意療效，轉換治療的最佳時機是什么？如何使患者的獲益最大化？本文將對這些問題進行探討。

　　1 伊馬替尼治療指南療效評定標準及現狀分析
　　根據2009年歐洲白血病網（ELN）推薦，伊馬替尼一線治療CML-CP患者的總體療效可分為療效滿意、療效欠佳和治療失敗。①療效滿意：在3個月時達到完全血液學緩解（CHR）；6個月至少達到部分細胞遺傳學緩解（PCyR）；12個月達到完全細胞遺傳學緩解（CCyR）；18個月達到主要分子生物學緩解（MMR）；或任何時間疾病穩定或MMR改善。②療效欠佳：在3個月時無任何細胞遺傳學緩解（CyR）；6個月時未達到PCyR；18個月時未達到MMR；以及任何時間失去MMR或發生突變。③治療失�。涸�3個月時未達到CHR；6個月時沒有任何CyR；12個月未到達PCyR；18個月未達到CCyR；以及任何時間失去CHR，CCyR和發生突變等。

　　在接受伊馬替尼治療后，雖然大部分患者可顯著獲益，但仍有相當比例的患者不能獲得滿意療效。干擾素和STI571國際隨機研究（IRIS）8年隨訪數據顯示，雖然在伊馬替尼治療后總生存率（OS）達到85%，但是有17%的患者從未達到CCyR，約15%的患者在獲得CCyR后最終丟失，還有約5%的患者對伊馬替尼不耐受。因此，至少1/3的患者未獲得滿意療效。

　　如果患者未獲得滿意療效，則依然存在疾病進展風險。研究發現，如果進展至加速/急變期（AP/BP），患者的中位生存時間不到1年。因此，對于伊馬替尼治療失敗或療效欠佳的患者，需要考慮轉換其他替代治療，以得到最大獲益。

　　2 在血液學失敗前換用尼洛替尼療效更佳
　　如果治療失敗，則表示患者不可能從伊馬替尼治療中獲得良好預后。IRIS研究發現，12個月未獲得PCyR的患者疾病進展幾率顯著增加，累積CCyR獲得率僅為24%，在8年時有37%的患者進展至AP/BP。一旦發生治療反應喪失或疾病進展，患者的7年OS降低50%。因此，NCCN，ELN和中國慢性髓性白血病診斷與治療指南等均推薦伊馬替尼治療失敗的CMLCP患者應該換用第2代TKI治療，如尼洛替尼。

　　A2101研究顯示，伊馬替尼治療失敗的患者換用尼洛替尼療效顯著。在該研究中，伊馬替尼耐藥或不耐受的Ph+CML-CP成人患者接受尼洛替尼治療。相對于達沙替尼的START-C研究，A2101試驗入組標準更為嚴格，其不耐受患者在入組時要求未達到主要細胞遺傳學緩解（MCyR）。研究發現，48個月時有78%的患者仍然存活，57%無進展生存（PFS）。結果表明，尼洛替尼二線治療能夠顯著提高伊馬替尼治療失敗患者的生存獲益。

　　該研究亞組分析顯示，患者應該在血液學失敗以前及時換用尼洛替尼治療，以保證獲益的最大化�；�線存在CHR的患者PFS率為71%，而基線喪失CHR的患者僅為49%（P=0.001，見圖1）。分析還發現，無論患者在基線時存在敏感突變還是不敏感突變，在隨訪48個月時兩組OS相似（P=0.804），表明即使是存在尼洛替尼不敏感突變的患者，已有可能才尼洛替尼治療中獲益。

　　3 療效欠佳更接近于治療失敗
　　研究發現，與療效滿意相比，療效欠佳更接近治療失敗。療效欠佳患者的無事件生存（EFS）率和無失敗生存（PFS）率顯著降低。因此，對于療效欠佳的患者應予以更多關注，積極探討治療反應的繼續提高。

　　根據ELN指南，18個月只獲得CCyR但未獲得MMR屬于療效欠佳。IRIS研究發現，18個月獲得MMR是影響臨床結局的關鍵因素，患者的EFS和PFS更佳。18個月獲得MMR患者的EFS率顯著更高，達到95%，而僅獲得CCyR患者的EFS為86%。18個月獲得MMR患者的7年PFS為99%，為獲得MMR患者的PFS為90%。此外，與最佳緩解患者相比，有更多的療效欠佳患者喪失治療反應。獲得MMR患者喪失CCyR的概率僅為3%，而僅獲得CCyR的患者喪失反應的概率則高達26%�？梢姡瑑H獲得CCyR的患者喪失治療反應的風險更高。Hammersmith研究亦得到類似結果。

　　基于上述研究結論，2012年第2版NCCN CML指南刪除了獲得療效欠佳的患者維持原有治療方案的建議，不再推薦療效欠佳患者繼續伊馬替尼400 mg•d-1治療。那么，對于療效欠佳患者，如何才能提高治療反應，改善患者生存？

　　4 轉換尼洛替尼治療科獲得更深層次的分子學緩解
　　研究表明，伊馬替尼一線治療療效欠佳的CML-CP患者換用尼洛替尼治療可以獲得更深層次的疾病緩解。相對于轉換至尼洛替尼，增加伊馬替尼劑量顯然不是一個很好的選擇。根據ENESTnd延伸試驗的結果，伊馬替尼組中94例包含療效欠佳的患者接受伊馬替尼加量治療，隨訪3年證實大部分（56%）患者沒有任何獲益。

　　另外一項ENESTcmr研究表明，療效欠佳患者換用尼洛替尼治療可有更多分子學獲益。相對于MMR，達到完全分子學緩解（CMR）是未來的治療目標，患者可以達到疾病治療的“安全港”，疾病不再進展，并有可能成功中止治療。ENESTcmr研究入組了伊馬替尼治療≥2年未獲得CMR的CML-CP患者，隨機給予尼洛替尼（400 mg，bid）和伊馬替尼治療。結果顯示，尼洛替尼組患者有75%獲得MMR，而伊馬替尼組僅為35.7%（P=0.006）。尼洛替尼組有33%的患者獲得CMR4.5（BCR/ABL≤0.0032%），伊馬替尼組僅為16.5%，尼洛替尼組的CMR4.5獲得率是伊馬替尼組的2倍（P=0.008，見圖2）。研究還發現，在隨機分組后，尼洛替尼組的BCR/ABL比率呈平穩下降，而伊馬替尼組則處于反復的波動狀態。結果表明換用尼洛替尼治療，BCR/ABL水平可持續下降，患者可獲得更深層次的疾病緩解。

　　5 結語
　　綜上所述，伊馬替尼治療失敗的患者時刻處于疾病進展風險中，換用尼洛替尼治療后獲益顯著，并且應該在血液學失敗之前及早應用。療效欠佳介于療效滿意和治療失敗之間，但更接近治療失敗，患者發生事件以及治療失敗的風險很大，而轉換尼洛替尼治療后能夠獲得更深層次的分子學反應。因此，伊馬替尼一線治療未達到療效滿意的患者應該及早換用尼洛替尼治療，實現獲益的最大化。（來源：中國新藥雜志 2012年第21卷第17期 《接受伊馬替尼一線治療的慢性髓性白血病慢性期患者何時換用2代TKI》王恒湘）

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